雖然抗PD-1/L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但只有一小部分（10%–30%）癌癥患者表現(xiàn)出持久的臨床反應(yīng)。因此，人們對識別先前存在和獲得性免疫耐藥機(jī)制以及開發(fā)新的預(yù)防復(fù)發(fā)的治療方法非常感興趣。
7月13日，UPMC Hillman癌癥中心和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature Immunology上發(fā)表文章揭示了他們基于小鼠和人類樣本研究獲得的發(fā)現(xiàn)：阻斷T細(xì)胞中一種未經(jīng)鑒定的免疫檢查點(diǎn)NRP1，可以改善免疫治療，并有助于防止癌癥復(fù)發(fā)。
圖片來源：Nature Immunology
論文的通訊作者Dario A.A. Vignali博士說：“在改進(jìn)癌癥免疫治療方面還有很多工作要做，因?yàn)槟壳爸挥幸恍〔糠秩耸芤?，甚至在這些人中，我們看到許多腫瘤復(fù)發(fā)。我們的發(fā)現(xiàn)指出了一種重要的新抗腫瘤機(jī)制，可以提供持久而長期的腫瘤免疫應(yīng)答。”
Vignali和同事們發(fā)現(xiàn)一種叫做神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的蛋白質(zhì)在抑制對癌癥的免疫應(yīng)答中起著重要作用。NRP1初被發(fā)現(xiàn)作為正常胚胎發(fā)育、軸突引導(dǎo)和血管形成所必需的神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞受體，也在參與關(guān)鍵免疫功能的多種免疫細(xì)胞類型中表達(dá)。NRP1在癌癥患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中升高，提示其可能是癌癥免疫治療的靶點(diǎn)。然而，NRP1對其他T細(xì)胞亞群，特別是CD8+T細(xì)胞的功能作用仍不清楚。
論文的一作者Chang Liu博士說：“已知NRP1存在于其他T細(xì)胞表面，我們好奇它是否改變了殺傷性T細(xì)胞的功能。我們猜想它的功能可能和其他免疫檢查點(diǎn)分子一樣，阻斷它可以防止腫瘤生長?！?/span>
于是，Liu和同事們創(chuàng)造了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，只從其殺傷性T細(xì)胞表面特異性地去除了NRP1。當(dāng)將腫瘤細(xì)胞移植到這個小鼠模型上時，他們預(yù)計會像在阻斷其他檢查點(diǎn)蛋白時看到的那樣，與正常動物相比腫瘤應(yīng)該不會生長或會生長得更慢。然而相反，他們看不出有什么不同。
“我們有點(diǎn)失望，感覺像走進(jìn)了死胡同，因?yàn)槿コ齆RP1似乎不會影響抗腫瘤免疫，” Liu說，“但是我們沒有放棄，而是提出了另一個問題：NRP1是否改變了免疫系統(tǒng)記憶腫瘤的能力？”
他們切除了小鼠的原發(fā)腫瘤，等待一段時間，然后在另一個位置再次植入癌細(xì)胞，模擬手術(shù)病人腫瘤復(fù)發(fā)。隨后，戲劇性的效果出現(xiàn)了：與正常小鼠相比，殺傷性T細(xì)胞上NRP1基因缺失的小鼠對繼發(fā)性腫瘤（包括B16.F10小鼠黑色素瘤等相對“冷”的腫瘤）產(chǎn)生了更好的預(yù)防作用，對抗PD1免疫治療的反應(yīng)也更積極。
NRP-1限制CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的對繼發(fā)腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答和抗PD1免疫治療。（圖片來源：Nature Immunology）
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，NRP1控制著T細(xì)胞如何發(fā)育和建立免疫記憶的命運(yùn)。攜帶NRP1使殺傷性T細(xì)胞耗竭，在對抗癌細(xì)胞方面（尤其是長期地）變得無效。而去除NRP1能增強(qiáng)T細(xì)胞免疫記憶能力，即當(dāng)再次“看到”腫瘤時，免疫應(yīng)答更為強(qiáng)烈。
這些在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)也與從皮膚癌或頭頸癌患者血液中分離出的T細(xì)胞的研究相關(guān)。與早期癌癥患者相比，晚期癌癥患者的記憶CD8+T細(xì)胞亞群的NRP1水平較高，這與記憶T細(xì)胞數(shù)量、疾病預(yù)后效果、對免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)。
腫瘤患者NRP1升高與生存率差和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療應(yīng)答降低有關(guān)。（圖片來源：Nature Immunology）
Vignali表示：“這是了解如何控制抗癌免疫的一個全新領(lǐng)域，并將為促進(jìn)和增強(qiáng)癌癥患者更持久、更長期的抗腫瘤應(yīng)答提供新的治療機(jī)會?！?/span>
目前，針對NRP1的藥物（如ASP1948）已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用，這些臨床試驗(yàn)將揭示更多關(guān)于免疫記憶在抗癌中的作用。Vignali說：“這就是堅(jiān)持得到的回報。當(dāng)初的假設(shè)被證明錯誤時，我們繼續(xù)尋找其他的可能性，后得到了一個重要的新發(fā)現(xiàn)?！?/span>
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了一個新的免疫檢查點(diǎn)NRP1，它以細(xì)胞固有的方式影響腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的發(fā)育和功能，并在抗腫瘤免疫應(yīng)答期間選擇性地影響記憶前體的生成。這將NRP1與其他抑制性受體（如PD-1、CTLA4和LAG3，它們主要影響效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育和功能）區(qū)分開。
雖然NRP1的缺失并不能增強(qiáng)原發(fā)性腫瘤的抗腫瘤應(yīng)答，但它對繼發(fā)腫瘤的T細(xì)胞記憶的發(fā)展有實(shí)質(zhì)性影響。CD8+T細(xì)胞NRP1缺失聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療確實(shí)能提高腫瘤清除率，這提示聯(lián)合阻斷PD-1和NRP1可以使癌癥患者獲得更持久的全身抗腫瘤免疫和長期緩解。
參考資料：
1# Boosting immune memory could reduce cancer recurrence（來源：Medical press）
2# Chang Liu et al, Neuropilin-1 is a T cell memory checkpoint limiting long-term antitumor immunity, Nature Immunology (2020). DOI:10.1038/s41590-020-0733-2
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