免疫療法能提升患者免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞的能力，癌癥治療中一些有希望的進(jìn)展都集中在這一療法上。但免疫療法并非對(duì)所有患者都有效，研究人員一直在尋找提高免疫療法有效性的方法。
7月2日，在Blood雜志發(fā)表的一篇新研究中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員將免疫療法的兩種策略CAR（嵌合抗原受體）工程化和記憶樣（memery-like）NK細(xì)胞組合成為一種新療法，即CAR-ML NK細(xì)胞療法。在治療諸如白血病等血液癌方面，人體細(xì)胞和小鼠的研究結(jié)果顯示這一療法比單獨(dú)使用CAR或記憶樣NK細(xì)胞都更為有效，而且這種新療法可能比CAR-T療法更加安全。
圖片來源：Blood
研究人員利用CAR-T的T細(xì)胞修飾技術(shù)來改造NK細(xì)胞，產(chǎn)生的免疫療法結(jié)合了CAR和NK的優(yōu)勢(shì)，而且可以減少CAR-T細(xì)胞療法中偶爾出現(xiàn)的副作用。如CAR-T細(xì)胞療法在一些患者中會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)會(huì)對(duì)患者的生命造成威脅。
論文通訊作者Todd A. Fehniger博士說：“免疫療法在癌癥治療方面顯示出巨大的希望，但我們需要更有效、比較安全的免疫療法。在利用NK細(xì)胞為白血病患者所開發(fā)的治療策略的基礎(chǔ)上，我們建立了這種結(jié)合方法。這一組合可以使NK細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力增強(qiáng)，同時(shí)也可以使用CAR細(xì)胞療法的基因工程方法將NK細(xì)胞導(dǎo)向通常被其忽略的腫瘤靶點(diǎn)，這從根本上改變了NK細(xì)胞可治療的癌癥類型，包括其它血液癌以及一些實(shí)體瘤?！?/span>
Fehniger博士團(tuán)隊(duì)在之前的研究中收集了患者自身的NK細(xì)胞，并將其暴露于特定的化學(xué)信號(hào)配方中，這些化學(xué)信號(hào)能引發(fā)NK細(xì)胞攻擊腫瘤。然后研究人員將這些處理后的NK細(xì)胞注射回患者體內(nèi)進(jìn)行治療。結(jié)果顯示這種化學(xué)暴露能使NK細(xì)胞在抗腫瘤時(shí)形成記憶，當(dāng)這些細(xì)胞返回人體時(shí)會(huì)更有效地靶向腫瘤細(xì)胞。研究人員將這種細(xì)胞稱為記憶樣NK細(xì)胞。
在Barnes-Jewish醫(yī)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的小型臨床試驗(yàn)中，記憶樣NK細(xì)胞能持續(xù)有效地緩解一些白血病患者的病情，但并不是對(duì)每個(gè)患者都有效，仍有一些腫瘤細(xì)胞能逃脫攻擊。之后，研究人員用CAR分子對(duì)記憶樣NK細(xì)胞進(jìn)行修飾，來幫助記憶樣NK細(xì)胞找到并殺死正確的腫瘤靶點(diǎn)。而且CAR分子化學(xué)結(jié)構(gòu)具有靈活性，可以根據(jù)癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)進(jìn)行CAR的修飾，從而將記憶樣NK細(xì)胞定向到不同類型的腫瘤。
結(jié)果表明，使用這種CAR-記憶樣（CAR-ML）NK細(xì)胞治療白血病小鼠比單獨(dú)使用記憶樣NK細(xì)胞更有效，經(jīng)過治療的小鼠的存活期更長(zhǎng)。此外，盡管給小鼠施用的細(xì)胞劑量相對(duì)較低，但這一療法仍然有效。
CAR-ML NK細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞系的抗原（CD19）特異性應(yīng)答（圖片來源：Blood）
CAR-MLNK細(xì)胞在體外對(duì)原發(fā)性淋巴瘤靶點(diǎn)的反應(yīng)增強(qiáng)（圖片來源：Blood）
論文主要作者M(jìn)elissa Berrien-Elliott博士認(rèn)為，很小劑量就能看到難以置信的腫瘤控制量凸顯了這些細(xì)胞的功效和在體內(nèi)擴(kuò)增的潛力，這對(duì)于將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床至關(guān)重要。
Fehniger博士還指出，NK細(xì)胞不會(huì)觸發(fā)危險(xiǎn)的免疫應(yīng)答，也不會(huì)引起T細(xì)胞療法攻擊患者健康組織時(shí)可能引起的長(zhǎng)期副作用——移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease）。而且在各類NK細(xì)胞的所有臨床試驗(yàn)中，都沒有觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性這幾種可能危及生命的副作用。除此之外，這種療法的另一個(gè)好處是可以供疾病處于早期階段的患者使用，而不是將其用作后的治療手段。
盡管其他研究團(tuán)隊(duì)已開發(fā)出了CAR-NK細(xì)胞，但這些NK細(xì)胞來自捐贈(zèng)的臍血或誘導(dǎo)的干細(xì)胞，而不是來自成年供體或患者本身。這也是與本項(xiàng)研究中所展示療法的較大區(qū)別。
“其他人將干細(xì)胞人工分化為類似NK細(xì)胞的細(xì)胞，這種方法無法保證這些分化后的細(xì)胞具有典型成熟NK細(xì)胞的所有特性。而我們的方案使用的是成熟的NK細(xì)胞。研究已經(jīng)證明成熟的NK細(xì)胞對(duì)某些類型的癌癥患者特別是白血病患者有效，誘導(dǎo)的記憶特性增加了這些細(xì)胞對(duì)多種癌癥的持久性和有效性。在接下來的研究中，我們希望能夠生產(chǎn)足夠的細(xì)胞用于CAR-ML NK細(xì)胞療法的首次人體臨床試驗(yàn)，并研究它們?cè)诓煌愋偷娜梭w血液癌癥中的有效性?！盕ehniger博士補(bǔ)充道。
參考資料：
1# Margery Gang et al. CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood (2020).
2# Two immunotherapies merged into single, more effective treatment that may work against variety of cancers（來源：Medical press）
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