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  非小細(xì)胞肺癌竟會(huì)變成小細(xì)胞肺癌
  
  2020-08-07 來源：好醫(yī)友
  
  
  
  肺癌是全球大癌，其中非小細(xì)胞肺癌占85%左右。對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，靶向療法是標(biāo)準(zhǔn)治療，但所有靶向藥都有“耐藥”的通病。
  
  一代和第二代靶向藥的主要耐藥原因是出現(xiàn)繼發(fā)性T790M突變(約50%至60%的幾率);若一線使用第三代靶向藥奧希替尼，耐藥機(jī)制可能包括：c-MET擴(kuò)增、C797S突變等。還有一種耐藥是轉(zhuǎn)變成小細(xì)胞肺癌，雖不常見，但無論用的是幾代靶向藥，都可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌。國際肺癌研究協(xié)會(huì)不久前發(fā)布的一篇文章，對(duì)非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌的問題進(jìn)行了討論。
  
  ◎ 哪些患者會(huì)轉(zhuǎn)成小細(xì)胞肺癌?
  
  在EGFR TKI耐藥的患者中，約3%-10%會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌;然而，由于疾病進(jìn)展時(shí)缺乏或無法進(jìn)行再次活檢，實(shí)際轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌的幾率可能更高。而且，由于ctDNA液體活檢相對(duì)容易，減少了再次活檢的情況。而想要確診轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，需組織活檢，液體活檢無法確診。
  
  EGFR陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌確診后，任何時(shí)間都可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，一般大約從開始靶向治療后的13到18個(gè)月發(fā)生。
  
  ◎ 轉(zhuǎn)變型與常規(guī)型小細(xì)胞肺癌大不同
  
  盡管這些轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌符合小細(xì)胞肺癌的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但它們與常規(guī)小細(xì)胞肺癌還是有所不同。
  
  超過90%的小細(xì)胞肺癌患者都有長期吸煙史。而轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌常發(fā)生在非吸煙者或輕度吸煙者中，而且常保留原始的EGFR突變，這與常規(guī)小細(xì)胞肺癌迥異。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)變的患者中，有EGFR 19號(hào)外顯子缺失的占到超2/3。另外，即使在之前的樣本中出現(xiàn)過T790M耐藥突變，但轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌后極少發(fā)現(xiàn)T790M突變。這表明出現(xiàn)790M突變的癌細(xì)胞與轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌的癌細(xì)胞不同。
  
  在大多數(shù)轉(zhuǎn)變的小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)P53和RB1缺失。美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的一項(xiàng)研究將43名三重突變(EGFR，P53和RB1)患者與142名EGFR突變但P53和RB1未突變患者進(jìn)行了比較。
  
  觀察到的7例小細(xì)胞肺癌病例，均攜帶三重突變，這表明P53和RB1突變對(duì)于轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌是必要不充分條件。而在僅有EGFR突變的患者中，未觀察到轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌的情況。
  
  轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌的臨床表現(xiàn)與常規(guī)小細(xì)胞肺癌相似，中位總生存期約為10到11個(gè)月，證實(shí)了這些轉(zhuǎn)化型小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良。
  
  ◎ 真實(shí)案例：
  
  2016年，王女士因咳嗽、咳血絲痰、氣促到醫(yī)院就診，全身PET-CT掃描提示右肺中葉周圍型肺癌，并右肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，右側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移瘤。活檢提示腺癌伴EGFR 19號(hào)外顯子缺失、MET低水平擴(kuò)增。她先后接受了四種方案治療，但病情依然進(jìn)展，并存在腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，對(duì)化療藥物不耐受，骨轉(zhuǎn)移治療效果不佳等問題。
  
  臨床上該類肺癌病例比較少見，且國際上暫無成熟治療方案，治療陷入困境。針對(duì)下一步該如何選擇治療方案，院內(nèi)專家通過好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)咨詢了美國腫瘤專家的第二診療意見。
  
  出席會(huì)診的是加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院臨床教授、瓊森綜合癌癥中心胸腔腫瘤臨床試驗(yàn)主任及藥物研發(fā)部門主任Jonathan W. Goldman，M.D.(喬納森·高曼博士)，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在晚期腫瘤的藥物治療上取得的突破享譽(yù)業(yè)界，大量的原創(chuàng)學(xué)術(shù)研究報(bào)告被許多同行審閱期刊雜志所收錄。
  
  視頻會(huì)診過程中，高曼博士與院內(nèi)專家進(jìn)行了全面而深入的多學(xué)科討論，并就其后續(xù)治療及用藥選擇提供了重要意見：
  
  根據(jù)病史評(píng)估，王女士的癌癥侵襲性較高。高曼博士認(rèn)可此前的治療：EGFR 19號(hào)外顯子缺失，使用一代EGFR TKI吉非替尼治療;當(dāng)出現(xiàn)T790M突變，即一代和二代EGFR TKI耐藥的常見原因后，換成第三代EGFR TKI奧希替尼。此后，當(dāng)活檢顯示轉(zhuǎn)為小細(xì)胞肺癌，基因檢測顯示新發(fā)Rb1和TP53突變(符合小細(xì)胞癌的組織學(xué)特征)時(shí)，開始用順鉑和依托泊苷;針對(duì)腦轉(zhuǎn)移，患者也接受了全腦放療。
  
  較為遺憾的是，每次方案實(shí)施后，獲益大概只能維持6個(gè)月。根據(jù)液體活檢結(jié)果：EGFR 19號(hào)外顯子缺失、T790M耐藥突變、C797S順式構(gòu)型(在同一條DNA鏈上)以及中等TMB(腫瘤突變負(fù)荷)。高曼博士認(rèn)為，總體上，基因檢測的敏感性比特異性高，因此該液體活檢很可能表明至少有一些腫瘤系是由于T790M和C797S突變而產(chǎn)生耐藥的。相關(guān)研究顯示，在同一條鏈上的C797S突變(順式構(gòu)型)合并T790M耐藥突變，將對(duì)現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)都耐藥。
  
  高曼博士建議治療方案可改為基于紫杉烷類的化療，比如選擇卡鉑與紫杉醇，一般耐受會(huì)更良好。同時(shí)可以在上述基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗和/或貝伐珠單抗方案?；诮诘呐R床試驗(yàn)(CASPIAN和IMpower133)，依托泊苷加鉑類化療與度伐利尤單抗(Imfinzi)或阿替利珠單抗聯(lián)用，也表現(xiàn)出積極療效。此外，高曼博士也就免疫治療選擇及相關(guān)生物標(biāo)志物(包括TPS、TMB和MSI等)與院內(nèi)專家進(jìn)行了討論，認(rèn)為納武利尤單抗(Opdivo)單用或與伊匹木單抗(Yervoy)聯(lián)用也可作為替代方案。
  
  后，中美專家還就組織活檢及液體活檢的差異性，以及國產(chǎn)口服多靶點(diǎn)靶向藥物在轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌治療方面的可行性進(jìn)行了討論。
  
  通過本次會(huì)診，院內(nèi)專家對(duì)患者的診治疑點(diǎn)、難點(diǎn)有了更充分的認(rèn)識(shí)，并參考美國專家的意見為患者制定了下一步精準(zhǔn)治療方案。
  
  ◎ 轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌有哪些治療選擇?
  
  回顧性數(shù)據(jù)顯示，與常規(guī)小細(xì)胞肺癌一樣，轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌對(duì)依托泊苷加順鉑標(biāo)準(zhǔn)化療較為敏感;對(duì)紫杉烷等其他藥物也表現(xiàn)出一定活性。在部分回顧性病例中也報(bào)道了繼續(xù)使用TKI靶向藥物聯(lián)合化療。但這種治療方案尚未被臨床研究證實(shí)。
  
  免疫療法在EGFR突變的腫瘤中療效不理想，在轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌中療效同樣不理想，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的活性有限。
  
  雖然這些轉(zhuǎn)變型小細(xì)胞肺癌相對(duì)罕見，開展臨床試驗(yàn)難度較大，但仍希望有針對(duì)這類患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，為這些患者帶來更精準(zhǔn)的治療選擇。
  
  越來越多的研究證明，EGFR突變患者異質(zhì)性非常大，僅檢測幾個(gè)常見驅(qū)動(dòng)基因無法反映患者基因特征的全貌，也就無法為患者提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。因此，進(jìn)行全面的基因檢測將為后續(xù)精準(zhǔn)治療提供更好的指導(dǎo)。
  
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