復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的組合療法介紹
PARP抑制劑奧拉帕尼與化學(xué)劑替莫唑胺合用，對復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌病人顯示臨床療效。這一結(jié)論由一期/二期臨床實驗得出，美國癌癥研究學(xué)會的期刊Cancer Discovery 發(fā)表了這一實驗結(jié)論。
“小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的15%，往往病人的預(yù)后很差。醫(yī)生和病人們都在盼望有新的治療策略來針對這一可怕的癌癥疾病。” Anna Farago告訴我們。Anna Farago博士是哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓麻省總醫(yī)院癌癥中心的助理教授?！吧鲜龅穆?lián)合療法對復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌有初步療效，通過之前的療法無法取得療效的病人，這個新的療法策略或許能成為他們的福音?！?/span>
Farago告訴我們，PARP抑制劑對臨床前小細(xì)胞肺癌和早期實驗效果甚微；然而，加上DNA破壞型制劑，如替莫唑胺這樣的烷化劑，可提高PARP抑制劑的活性。
這一單組實驗招募了50名在2015年10月至2018年4月期間有過小細(xì)胞肺癌治療史的病人；這些病人接受的治療分布在一線治療到七線治療，接受過的治療次數(shù)中位數(shù)為兩次。13名病人加入了一期劑量遞增研究，主要目的是確定二期的建議劑量（RP2D）。37名病人加入了二期RP2D下的劑量擴(kuò)大實驗，主要目的是評估療法的功效。
病人在一至七天口服奧拉帕尼和替莫唑胺，21天為一個周期；重復(fù)這一服藥規(guī)律，直至發(fā)生病情進(jìn)展或不可接受的毒性。一期共評估4個劑量水平，RP2D確定為200mg奧拉帕尼，每天兩次，以及75mg/m2替莫唑胺，每天一次。
兩個階段的研究中，48名評估病人的總有效率（ORR）為41.7%（20例部分相應(yīng)，沒有完全響應(yīng)）。研究共涉及50名病人，他們的無進(jìn)展生存期中位數(shù)和總體生存期中位數(shù)分別為4.2個月和8.5個月。RP2D下，有39名病人獲得評估，ORR為41.0%。
研究的兩個分支中，常見的治療相關(guān)不良事件是血小板減少（68%病人發(fā)生）、貧血（68%病人發(fā)生）和中性粒細(xì)胞減少（54%病人發(fā)生）。兩起5級不良事件發(fā)生在二期，可能由研究藥物引起（一件是肺炎、一件是粒細(xì)胞減少性膿毒癥）。
“這兩件不良事件警示我們，我們必須告知病人可能發(fā)生的毒性，并在整個治療過程積極監(jiān)控血細(xì)胞數(shù)。” Farago表示?！氨M管我們的協(xié)議初不提供生長因子支持---化療方案中常用來支持中性白細(xì)胞計數(shù)，但在治療周期的第七天后，修改了協(xié)議，允許使用生長因子支持?！?/span>
為了確定可預(yù)測奧拉帕尼-替莫唑胺組合療法響應(yīng)的分子標(biāo)簽，研究人員對來自于22個病人的32種人源腫瘤異體移植模型（PDX）進(jìn)行了聯(lián)合臨床實驗。研究人員發(fā)現(xiàn)四個炎癥反應(yīng)基因（CEACAM1、TNFSF10、TGIF1和 OAS1）的特殊分子標(biāo)簽可在檢驗組和驗證組區(qū)分敏感模型和抵抗模型。除此以外，這些基因的低基礎(chǔ)表達(dá)與臨床實驗組合和鉑依托泊苷（治療SCLC病人的標(biāo)準(zhǔn)一線化療）的抵抗有聯(lián)系。
“盡管一些癌癥的藥物響應(yīng)的生物標(biāo)志物已經(jīng)被確定，我們尚未確定小細(xì)胞肺癌療法響應(yīng)的優(yōu)異的生物標(biāo)志物?！?Benjamin Drapkin告訴我們。Benjamin Drapkin博士是麻省總醫(yī)院癌癥中心腫瘤專家?！拔覀冊趧游锬Ｐ屠镞M(jìn)行聯(lián)合臨床實驗，走出了重要的一步。我們的目標(biāo)是為標(biāo)準(zhǔn)一線化療和臨床實驗組合確定一個潛在的響應(yīng)預(yù)后標(biāo)志?！?/span>
“這一組合在小細(xì)胞肺癌病人中顯示出良好的臨床活性，同時也提醒我們需要做一個隨機(jī)研究來比較奧拉帕尼結(jié)合替莫唑胺，和標(biāo)準(zhǔn)療法的效果，” Farago告訴我們。“由于實驗為單組實驗，這一背景下的這些結(jié)論無法直接用來與其他療法比較?！?/span>
這一研究獲得以下機(jī)構(gòu)的贊助：阿斯利康、美國國家癌癥研究所、V基金、國立衛(wèi)生研究院、Uniting Against Lung Cancer、肺癌研究基金會、美國臨床腫瘤協(xié)會、德國科學(xué)基金會、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、美國癌癥研究基金會和Novartis-MGH Alliance。
Farago在以下企業(yè)擔(dān)任顧問：PharmaMar、AbbVie、Loxo Oncology、Stemcentrx、羅氏、拜耳、阿斯利康、百時美施貴寶、勃林格殷格翰。Drapkin獲得以下企業(yè)的研究資金贊助：諾華、AbbVie、默克、阿斯利康。
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