AKT是與多種癌癥相關(guān)的重要靶點。目前包括羅氏（Roche）和阿斯利康（AstraZeneca）在內(nèi)的多家生物醫(yī)藥公司正在開發(fā)AKT抑制劑作為抗癌療法。近日，美國西奈山伊坎醫(yī)學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究團隊另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)了一款靶向降解AKT的蛋白降解藥物。在乳腺癌和前列腺癌小鼠模型中已經(jīng)表現(xiàn)出良好的抗癌活性。這項研究發(fā)表在Cancer Discovery上。
在這項研究中，科學家們用腫瘤細胞系篩選出能夠與AKT靶向結(jié)合的蛋白降解劑。這些蛋白降解劑是一種雙特異性分子，它的一端可以與AKT蛋白結(jié)合，另一端可以與名為VHL的E3泛素連接酶結(jié)合。通過將VHL“拉到”AKT蛋白附近，蛋白降解劑能夠讓VHL為AKT加上泛素“標簽”，導(dǎo)致AKT蛋白被細胞的蛋白酶體系統(tǒng)降解。
研究人員篩選出名為M21的AKT蛋白降解劑，并且在乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中對它的抗癌活性進行了檢驗。實驗結(jié)果顯示，在前列腺癌小鼠模型中，與未接受治療的小鼠相比，M21在21天后將腫瘤生長降低90%，在乳腺癌小鼠模型中，M21將腫瘤生長降低80%。它的抗癌活性還要高于作為活性對照的在研AKT抑制劑。
▲M21在前列腺癌小鼠模型中將腫瘤增長降低90%（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員同時對哪些癌癥對這款蛋白降解劑敏感進行了評估。對44000種人類癌癥的分析發(fā)現(xiàn)19%的腫瘤攜帶著對M21敏感的基因變異特征，意味著有大量癌癥患者可能從像MS21這樣的AKT靶向蛋白降解劑中獲益。
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