近日，耶魯大學癌癥中心研究團隊在 Nature Medicine 上發(fā)表題為“Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer”的研究文章，對非小細胞肺癌的研究進展進行了總結與展望，研究介紹了目前為 NSCLC 開發(fā)的突破性療法和聯(lián)合療法，并強調了新輔助療法和維持治療在治愈早期肺癌方面的重要性。
一、肺癌及治療現(xiàn)狀
該項研究指出，肺癌作為導致癌癥患者死亡的主要病因，預計在2021年，將使全球死亡人數(shù)超過180萬。而在肺癌中，85%屬于亞型非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），在過去十年中，針對NSCLC的治療模式發(fā)生了巨大變化，這主要得益于靶向與免疫療法的發(fā)展。
非小細胞肺癌分子突變圖譜
自2001年一次針對表皮生長因子受體（EGFR）的試驗開展以來，靶向療法正改變著肺癌治療方案。如今，針對EGFR、ALK、RET、BRAF、ROS1、NTRK、MET和KRAS等靶點的抑制劑已經收獲了顯著成效，其中許多已經成為了一部分患者的標準治療藥物。但值得注意的是，只有不到25%的患者能從靶向治療中獲益，而這些患者在治療過程中產生耐藥性幾乎成為必然。
對于表現(xiàn)為EGFR或ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者而言，十年前的平均生存期不到2年，而如今，使用第二代和下一代EGFR或ALK抑制劑，中位生存期分別超過3年和5年。
對于大多數(shù)沒有明確靶向療法選擇的非小細胞肺癌患者來說，聯(lián)合化療方案在40多年來一直是主流，只不過在這一療法下，晚期或轉移性癌癥的中位總生存期（OS）不到2年。免疫化療聯(lián)合療法現(xiàn)在廣泛應用于晚期或轉移性NSCLC患者，這些患者基本沒有EGFR、ALK或其他驅動因子變異。盡管取得了一些進展，但不幸的是，轉移性NSCLC患者的中位總生存期仍不到3年。
二、免疫治療聯(lián)合療法
目前，有大量早期臨床研究報告了免疫療法間的聯(lián)合應用，包括替代ICB、激動劑共刺激細胞因子或受體、溶瘤病毒以及癌癥疫苗等療法。其中，靶向CTLA-4與抗PD-1/抗PD-L1治療相結合、TIGIT與抗PD-1/抗PD-L1治療相結合的組合療法頗具應用前景。
同時阻斷CTLA-4和PD-1共抑制信號通路的免疫聯(lián)合療法在臨床前研究中顯示可以起到互補作用，可用于治療黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌患者。對晚期非小細胞肺癌患者進行的兩項研究表明，與單純化療相比，在抗PD-1治療中加入抗CTLA-4療法可提高患者的生存率。
同時阻斷TIGIT和PD-1/PD-L1通路可增強腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的擴增和功能。目前有研究顯示，在那些含有高PD-L1的腫瘤中，TIGIT聯(lián)合治療取得了更為深遠的改善。
但是總體來說，免疫治療聯(lián)合研究的1期和2期數(shù)據(jù)并不理想，與免疫化療組合相比，還沒有隨機試驗顯示免疫治療聯(lián)合療法有顯著改善。對協(xié)同作用機制的理解有限、較好治療計劃布局、較好治療持續(xù)時間以及如何較好地解決獲得性耐藥問題，成為了免疫治療聯(lián)合療法的重大挑戰(zhàn)。
三、靶向療法與精準免疫療法相結合
目前，抗VEGF藥物已被證明具有免疫調節(jié)作用，因此，針對腫瘤血管系統(tǒng)的靶向療法與免疫療法相結合將成為一種合理的組合方法。同時，小分子靶向VEGF（VEGFRs）受體也有可能增強免疫療法的活性，或提升腫瘤對免疫療法的敏感度。初步2期數(shù)據(jù)表明，VEGFR抑制劑-免疫療法組合在NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性，但仍然需要隨機臨床試驗數(shù)據(jù)作為更有力的支撐。
靶向療法和免疫化療的總生存期圖解，圖a為靶向療法，圖b為免疫化療療法
除了針對晚期NSCLC患者進行治療，該項研究提到，約50%的早期（僅局限于局部疾?。㎞SCLC患者存活期將無法超過5年，這為改善預后留下了充足的空間，因此，將有效的治療方法應用于早期和可治愈的患者一直是肺癌治療的策略。
事實上，近來的數(shù)據(jù)表明，在輔助/新輔助治療以及維持治療環(huán)境下，靶向治療和免疫治療具有顯著益處，支持早期干預。諸多2期研究探索了新輔助免疫治療方案，這些初步數(shù)據(jù)表明，免疫化療有可能改善長期臨床結果，包括治愈一些早期非小細胞肺癌患者。
該研究同樣提到，對早期肺癌的研究應該以治愈為目標，進一步探索各種組合方法。例如，對于含有高生物標志物的腫瘤，可致力于研究新輔助免疫化療與手術或放療相結合的療法；針對致癌基因驅動的腫瘤，可探究新輔助分子靶向療法與術后治療相結合的組合；對于KRAS-G12C突變型NSCLC，使用免疫療法和KRAS-G12C抑制劑的組合方法可能會在早期疾病治療中產生更好的結果。
過去十年，轉化研究和臨床研究改變了非小細胞肺癌的檢測與治療管理，事實上，非小細胞肺癌死亡率正在以每年2%以上的速度下降，這一結果將會持續(xù)改善。但同時，未來十年也面臨重大挑戰(zhàn)，想要成功開發(fā)合理的組合療法，以較大限度根除腫瘤，一個主要挑戰(zhàn)將是應用強大的預測生物標志物為每位患者制定個性化的明確策略，讓我們期待未來十年非小細胞肺癌治療領域的更多重大進展！
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