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  Nature子刊：基于血液cfDNA無創(chuàng)肺癌早篩新方法，高檢出率！
  
  2021-08-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  約翰斯霍普金斯大學(xué)的金梅爾癌癥中心研究人員表示，為了提高早期癌癥檢測的敏感性，開發(fā)了一種新型人工智能血液檢測技術(shù)——DELFI（早期截取片段的DNA評估）的檢測方法，從近800名癌癥患者和非癌癥患者的樣本中檢測出90%以上的肺癌。該方法能夠準(zhǔn)確區(qū)分肺癌患者和非肺癌患者。
  
  將檢測與臨床風(fēng)險(xiǎn)因素（蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物）分析相結(jié)合，然后進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層成像，DELFI幫助檢測了94%的癌癥分期和亞型患者。這包括91%的早期或侵襲性較小的I/II期癌癥患者，和96%的晚期III/IV期癌癥患者。近期，研究人員將相關(guān)結(jié)果發(fā)布在了《Nature Communications》雜志上，發(fā)表了一篇題為“Detection and characterization of lung cancer using cell-free DNA fragmentomes”的文章。
  
  肺癌是癌癥死亡的常見原因，每年在全世界奪去近200萬人的生命。5年生存率小于20%，很大程度上是由于診斷晚期的治療效果不如早期，肺癌的發(fā)病率持續(xù)增加。盡管大型隨機(jī)試驗(yàn)已證明，使用胸部低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（LDCT）進(jìn)行肺癌篩查可降低高危個體的死亡率，但由于擔(dān)心假陽性成像結(jié)果、輻射暴露、輻射損傷等潛在危害，LDCT仍然未得到充分利用。對此，資深研究作者、醫(yī)學(xué)博士、腫瘤學(xué)教授、約翰霍普金斯金美爾癌癥中心癌癥遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)項(xiàng)目主任Victor E. Velculescu說：“盡管預(yù)計(jì)可以避免數(shù)萬例死亡，但只有不到6%有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的美國人，接受了推薦的低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描篩查，而在全世界進(jìn)行篩查的人更少?！?/span>
  
  早期檢測肺癌的生物標(biāo)志物開發(fā)，在篩查以及在胸部影像學(xué)上區(qū)分癌性和非癌性肺結(jié)節(jié)方面具有廣泛的臨床應(yīng)用。對血液或氣道上皮中的蛋白質(zhì)、自身抗體、基因表達(dá)譜和microRNA的研究已經(jīng)為肺癌的早期檢測提供了有希望的候選生物標(biāo)記物，盡管有些可能會因年齡、吸煙引起的炎癥或其他共病情況（如自身免疫性疾?。┒煜?，并且沒有一個被批準(zhǔn)用于臨床。
  
  該研究的作者、約翰霍普金斯大學(xué)金梅爾癌癥中心的博士后研究員Dimitrios Mathios說：”很明顯，臨床上迫切需要開發(fā)替代的、非侵入性的方法，來改善高危人群的癌癥篩查，改善普通人群的癌癥篩查。我們相信，對肺癌進(jìn)行血液檢測或“液體活檢”可能是加強(qiáng)篩查工作的一個好方法，因?yàn)檫@將很容易做到，而且具有廣泛的可及性和成本效益?！?/span>
  
  DELFI技術(shù)利用血液檢測，允許在任何個體中評估基因組中數(shù)百萬自然產(chǎn)生的cfDNA片段的大小分布和頻率，間接測量DNA在細(xì)胞核內(nèi)的包裝方式。健康細(xì)胞像一個組織良好的手提箱一樣包裝DNA，基因組的不同區(qū)域被小心地放在不同的隔間中。相比之下，癌細(xì)胞的細(xì)胞核更像是雜亂無章的手提箱，隨意地扔進(jìn)基因組中的物品。當(dāng)癌細(xì)胞死亡時，它們會以混亂的方式將DNA釋放到血液中。DELFI使用機(jī)器學(xué)習(xí)（人工智能）幫助識別癌癥的存在，以檢測數(shù)百萬cfDNA片段的異常模式，包括不同基因組區(qū)域的DNA大小和數(shù)量。這種方法提供了一種被稱為“片段組”的cfDNA的圖譜。研究人員說，DELFI方法只需要對基因組進(jìn)行低覆蓋率測序，使這項(xiàng)技術(shù)在篩查環(huán)境中具有成本效益。
  
  由于cfDNA片段組可以全面代表基因組和染色質(zhì)特征，因此它有可能識別循環(huán)中大量腫瘤衍生的變化。在這項(xiàng)研究中，研究人員在一個前瞻性收集的真實(shí)隊(duì)列中使用了這種方法對肺癌進(jìn)行檢測和表征，該隊(duì)列包括惡性和良性肺結(jié)節(jié)患者以及非癌癥個體，包括那些具有其他臨床條件的患者。
  
  在該研究中，來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員與丹麥和荷蘭的研究人員合作，首先對365名參加為期七年的丹麥盧卡斯研究的人（LUCAS隊(duì)列），對他們血液樣本中的cfDNA進(jìn)行了基因組測序。其中LUCAS隊(duì)列代表了一組前瞻性收集的三百多例主要癥狀患者，這些患者在哥本哈根Bispebjerg醫(yī)院的呼吸內(nèi)科，胸部X光或胸部CT檢查呈陽性。被診斷為患有已知活動性疾病的癌癥患者或登記時正在接受治療的患者被排除在外。所有患者都提供了書面知情同意書。LUCAS研究得到了丹麥區(qū)域倫理委員會和丹麥數(shù)據(jù)保護(hù)局的批準(zhǔn)。所有患者在一次就診時都采集了血樣，然后才有可能確診為肺癌。
  
  DELFI方法發(fā)現(xiàn)，后來確定患有癌癥的患者，其片段譜存在廣泛差異，而未發(fā)現(xiàn)癌癥的患者具有一致的片段譜。隨后，研究人員使用385名非癌癥患者和46名癌癥患者的不同人群驗(yàn)證了DELFI技術(shù)?？傮w而言，該方法檢測到超過90%的肺癌患者，包括早期和晚期以及不同亞型的患者。作者、約翰霍普金斯金美爾癌癥中心腫瘤學(xué)副教授Rob Scharpf博士說：“DNA片段模式為癌癥的早期檢測提供了一個顯著的指紋，我們認(rèn)為這可能是廣泛用于肺癌患者的液體活檢檢測的基礎(chǔ)?！?/span>
  
  為了評估非侵入性分子血液檢測對肺癌檢測的理論影響，研究小組在LUCAS隊(duì)列中檢查了DELFI評分或多模式DELFI多重評分，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)診斷性CT成像。這將允許研究小組檢查高風(fēng)險(xiǎn)個體首先進(jìn)行DELFI血液檢測作為預(yù)篩選的情況，并且根據(jù)cfDNA分析的結(jié)果，個體遵循以下路徑：如果DELFI檢測為陽性，則進(jìn)行LDCT；如果檢測為陰性，則不進(jìn)行LDCT。LUCAS隊(duì)列中僅LDCT表現(xiàn)的分析顯示高靈敏度（大于95%）和低特異性（58%）。在一個模型中，DELFI評分將用于對患者進(jìn)行預(yù)篩選，并且只有那些陽性的患者通過LDCT進(jìn)行進(jìn)一步評估，觀察到的DELFI/LDCT聯(lián)合方法的敏感性為90%（I期=?80%，II?期=?86%， III?期?=?94%，IV期?=?90%），特異性增加至80%。采用LDCT后的DELFI方法可將靈敏度提高到94%（?I期=?87%，II?期?=?100%， III?期?=?97%，?IV期=?96%）具有相同的特異性，并且在使用聯(lián)合方法時，可以將不必要的手術(shù)次數(shù)從單純LDCT的67次減少到32次（減少52%）。
  
  為了檢驗(yàn)該研究的方法在人群規(guī)模上對肺癌個體的整體檢測效果，研究小組使用蒙特卡羅（Monte Carlo ）模擬在100000名高危個體的理論人群中評估了DELFI模型。使用LDCT的估計(jì)敏感性和特異性，或使用DELFI作為該假設(shè)人群的預(yù)篩選。
  
  由于血液檢測具有較高的可及性和依從性，血液生物標(biāo)記物的依從率為80–90%，假設(shè)平均60%（95%可信區(qū)間，39–76%）的肺癌篩查人群將使用聯(lián)合方法進(jìn)行檢測。根據(jù)這些概率分布進(jìn)行的蒙特卡羅模擬顯示，僅LDCT檢測到的肺癌患者平均為51人（95%可信區(qū)間，17-108人）。使用DELFI作為LDCT的預(yù)篩選，將檢測到平均394例額外的肺癌病例，或比單獨(dú)使用LDCT增加約8倍（95%可信區(qū)間，增加4.4-19.6倍）。聯(lián)合方法不僅能顯著提高肺癌的檢出率，而且有望提高檢測的準(zhǔn)確性，減少不必要的程序。這些分析表明，使用高敏感性血基早期檢測試驗(yàn)DELFI作為LDCT檢測肺癌的預(yù)篩選，在人群中具有顯著的益處。
  
  由美國約翰霍普金斯大學(xué)Delphi Diagnostics公司贊助的一項(xiàng)名為DelFi-L101的全國性臨床試驗(yàn)，正在評估Delphi技術(shù)在1700名參與者中的檢測，包括健康參與者、肺癌患者和其他癌癥患者。該小組希望進(jìn)一步研究DELFI在其他癌癥類型中的作用。
  
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