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  多發(fā)性骨髓瘤免疫新療法，抗體藥物偶聯(lián)物、CAR-T療法和雙特異性抗體
  
  2021-09-02 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)生在漿細(xì)胞的惡性血液腫瘤，發(fā)病率高居血液腫瘤第二位，僅次于淋巴瘤。該病常見(jiàn)于中老年人，高發(fā)年齡為50~70歲。
  
  多發(fā)性骨髓瘤是一種很“聰明”的血液腫瘤，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。在使用一種藥物進(jìn)行一線治療后，骨髓瘤往往就會(huì)懂得“繞”開(kāi)它，即耐藥復(fù)發(fā)。每次卷土重來(lái)時(shí)，它都會(huì)變得更“強(qiáng)大”，但目前的治療還比較被動(dòng)。研究表明，當(dāng)聯(lián)合使用多種藥物（通常為三種）來(lái)治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，往往治療有效期更長(zhǎng)。不過(guò)，即便是經(jīng)過(guò)多種聯(lián)合療法，腫瘤還是會(huì)進(jìn)展，成為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。
  
  隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的日益深入，多發(fā)性骨髓瘤治療手段也越來(lái)越多樣化，如自體造血干細(xì)胞移植、蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMID）、CD38單抗特異性免疫療法、靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法等，大大延長(zhǎng)了MM患者的生存期。
  
  其中，隨著各種免疫療法的引入，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療模式迅速發(fā)展。單克隆抗體藥物，包括靶向CD38的達(dá)雷妥尤單抗和靶向SLAMF7的埃羅妥珠單抗（elotuzumab），還有靶向CD38的伊沙妥昔單抗（isatuximab）在新診斷和復(fù)發(fā)MM患者（無(wú)論患者是否適合ASCT）中已顯示出顯著的活性。
  
  而且，自單克隆抗體問(wèn)世以來(lái)，研究者開(kāi)發(fā)了多種新療法。近期，美國(guó)梅奧診所Shaji Kumar教授回顧了MM免疫治療新方法，其主要內(nèi)容整理如下：
  
  抗體藥物偶聯(lián)物
  
  抗體藥物偶聯(lián)物的代表藥物為belantamab mafodotin。該藥物是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的單克隆抗體。在既往經(jīng)過(guò)多線治療的患者中，包括對(duì)蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMID）和單克隆抗體（如達(dá)雷妥尤單抗）無(wú)效的患者，使用belantamab mafodotin單藥治療的有效率>30%。目前，該藥與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合用于治療一線和復(fù)發(fā)患者的研究正在進(jìn)行中。此外，其他幾種靶向BCMA藥物正在進(jìn)行臨床研究。
  
  CAR-T細(xì)胞治療
  
  CAR-T細(xì)胞治療對(duì)多種不同的疾病類型都有效，在MM中，以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療顯示出顯著療效。Idecabtagene vicleucel（bb2121）是首批在MM大型臨床研究中被評(píng)估的CAR-T細(xì)胞療法之一，而且其初步結(jié)果顯示出非常高的有效率，即使是在已經(jīng)對(duì)現(xiàn)有藥物（如IMID、PI和單克隆抗體）無(wú)效的難治性疾病患者中也是如此。在Ⅱ期KarMMa研究中，idecabtagene vicleucel對(duì)73%的既往經(jīng)過(guò)多線治療、復(fù)發(fā)/難治性MM患者有效；所有測(cè)試劑量的平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月，較高測(cè)試劑量（450×106CAR-T細(xì)胞）的PFS為12.1個(gè)月。此外，獲得CR或嚴(yán)格意義的CR患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為20.2個(gè)月。
  
  此外，靶向BCMA CAR-T細(xì)胞療法JNJ-4528在CARTITUDE-1研究中顯示出顯著療效和深度緩解，包括MRD陰性和持久緩解；靶向BCMA CAR-T細(xì)胞orvacabtagene autoleucel在EVOLVE研究中也表現(xiàn)出了顯著活性和持久的深度緩解。
  
  細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性是CAR-T細(xì)胞治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，與靶點(diǎn)或腫瘤類型無(wú)關(guān)。在臨床研究中，大多數(shù)CRS事件為1級(jí)或2級(jí)，只有極少數(shù)患者為≥3級(jí)，大多數(shù)CRS可以通過(guò)托珠單抗（tocilizumab）和其他標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行治療。大多數(shù)神經(jīng)毒性事件可控可管理。
  
  CAR-T細(xì)胞治療的一個(gè)缺點(diǎn)是制備時(shí)間較長(zhǎng)?；颊弑仨毷紫冗M(jìn)行單采收集T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)3-4周的等待，制備的CAR-T細(xì)胞才能重新輸注。此外，盡管CAR-T細(xì)胞治療對(duì)許多患者有效，但有些患者的緩解并不持久，而且許多患者雖然獲得了深度緩解，但仍會(huì)復(fù)發(fā)。以上兩個(gè)問(wèn)題也許可以通過(guò)將CAR-T細(xì)胞療法引入早期治療來(lái)克服。評(píng)估CAR-T細(xì)胞用于既往治療≤2線患者以及新診斷高?；颊叩蘑笃谘芯空谶M(jìn)行中。
  
  有研究者試圖通過(guò)使用異基因CAR-T細(xì)胞來(lái)免除長(zhǎng)時(shí)間的單采和制備過(guò)程。例如，異基因CAR-T細(xì)胞ALLO-715（靶向BCMA）和ALLO-647（靶向CD52）的UNIVERSAL研究的I期數(shù)據(jù)相當(dāng)令人鼓舞。
  
  雙特異性抗體
  
  雙特異性抗體是重要的一類雙靶點(diǎn)藥物，可招募T細(xì)胞接近腫瘤細(xì)胞，起到介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。一個(gè)雙特異性抗體AMG?402對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MM有顯著療效。其他幾種雙特異性抗體也已進(jìn)入臨床研究。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，CC-93269和teclistamab對(duì)既往經(jīng)過(guò)多線治療患者有效。
  
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