肺癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞型肺癌（NSCLC）包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和一些不常見類型，約占所有肺癌的80%。與小細(xì)胞癌相比，NSCLC生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低，已成為我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。
在過(guò)去20年中NSCLC的治療取得了重要進(jìn)展，小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor， TKI)和免疫療法的聯(lián)合使用給患者帶來(lái)了優(yōu)秀的生存益處。
近期，美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的John V. Heymach團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，按照結(jié)構(gòu)和功能對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變進(jìn)行分類，可預(yù)測(cè)EGFR突變型NSCLC的藥物反應(yīng)，為患者匹配合適的靶向藥物提供了一個(gè)更精準(zhǔn)的框架。相關(guān)研究結(jié)果于2021年9月15日發(fā)表在Nature期刊上，題為“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。
（Nature， 2021， doi：10.1038/s41586-021-03898-1）
通常，EGFR突變發(fā)生在18-21號(hào)外顯子，是NSCLC的已知驅(qū)動(dòng)突變。靶向治療被批準(zhǔn)用于"經(jīng)典"突變和少數(shù)其他突變的患者。然而，對(duì)于其他EGFR突變尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，而且非典型EGFR突變的頻率和對(duì)藥物敏感性的影響尚不清楚。
針對(duì)這一問題，Heymach團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自五個(gè)不同據(jù)庫(kù)的11619名EGFR突變NSCLC患者的突變情況，其中，67.1%的患者有經(jīng)典的EGFR突變，30.8%有非典型的EGFR突變，2.2%兩者都有。同時(shí)分析這些患者的治療失敗的時(shí)間（time to treatment failure， TTF），發(fā)現(xiàn)無(wú)論使用何中類型的TKI，非典型突變患者的TTF明顯短于經(jīng)典突變患者。
（圖注：非典型 EGFR 突變的患者與經(jīng)典EGFR突變患者相比具有較短的TTF）
隨后，研究人員創(chuàng)建了76 個(gè)具有EGFR 突變的細(xì)胞系，對(duì)比 18 種EGFR 抑制劑對(duì)其進(jìn)行篩選，觀察到四個(gè)不同的EGFR突變亞群：遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的經(jīng)典類突變、T790M樣突變、外顯子20環(huán)插入突變、 PACC突變。比較發(fā)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)-功能的分組比基于外顯子的分類更更具預(yù)測(cè)性。通過(guò)計(jì)算每個(gè)突變的藥物敏感性、分類、回歸樹（CART） 分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了這種基于結(jié)構(gòu)的亞群方法的有效性。
（圖注：EGFR 突變可分為四個(gè)亞群）
此外，研究發(fā)現(xiàn)外顯子20突變對(duì)TKIs的反應(yīng)是異質(zhì)的，其中某些突變對(duì) EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只對(duì)第二代TKI敏感。這表明外顯子內(nèi)的突變是異質(zhì)的，基于外顯子的分類不是指導(dǎo)治療決策的較佳選擇。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，T790M樣突變對(duì)對(duì)第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制劑具有較高的選擇性；PACC突變對(duì)第二代TKI非常敏感；經(jīng)典類突變對(duì)所有類別的TKI都很敏感，特別是第三代。這些結(jié)果表明，基于結(jié)構(gòu)-功能的分組能為患者提供更敏感、更精準(zhǔn)的治療方案。
a：基于結(jié)構(gòu)-功能分組時(shí)，使用afatinib治療PACC突變相較于其他亞群具有更持久的藥效；
b：基于結(jié)構(gòu)的分組方法，afatinib治療有效的人數(shù)基于外顯子方法的兩倍；
cd：基于結(jié)構(gòu)-功能分組時(shí)，使用第二代TKIs治療PACC突變相較于第一、三代具有更好的患者預(yù)后
e：基于結(jié)構(gòu)-功能分組時(shí)，使用第二代TKIs治療PACC突變相較于非PACC患者具有更好的患者預(yù)后
在這項(xiàng)研究中，研究人員根據(jù)EGFR突變對(duì)藥物敏感性的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系將其分成四個(gè)亞組，相較于傳統(tǒng)的基于外顯子的組別更能回顧性地預(yù)測(cè)患者接受EGFR抑制劑治療后的結(jié)果，可以有效地指導(dǎo)EGFR突變型NSCLC患者的治療和臨床試驗(yàn)選擇。
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