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  Cell揭示三陰性乳腺癌新靶點(diǎn)--Cop1
  
  2021-10-09 來(lái)源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  以PD-1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法雖然在肺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等中具有顯著的臨床益處，但是只有少部分三陰性乳腺癌患者能從中獲益。三陰性乳腺癌的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境降低了腫瘤對(duì)這類藥物的有效應(yīng)答，因此如果能找到新靶點(diǎn)來(lái)重編程腫瘤微環(huán)境將有助于提高三陰性乳腺癌中免疫治療的療效。
  
  9月27日，在Cell發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中E3泛素連接酶Cop1的缺失會(huì)減少巨噬細(xì)胞相關(guān)趨化因子的分泌和腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并能增強(qiáng)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的應(yīng)答，因此Cop1是提高三陰性乳腺癌免疫治療效果的潛在靶點(diǎn)。
  
  為了確定導(dǎo)致癌細(xì)胞腫瘤免疫力低下的靶點(diǎn)，研究人員利用CRISPR基因敲除在三陰性乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠模型中進(jìn)行了篩選，并將E3泛素連接酶Cop1鑒定為腫瘤浸潤(rùn)性M2巨噬細(xì)胞和抗PD-1應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子。
  
  在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，與裸鼠相比，在有無(wú)PD-1抗體治療的情況下，敲除Cop1的三陰性乳腺癌小鼠模型的腫瘤進(jìn)展都顯著減緩，而且攜帶Cop1缺失腫瘤的野生型小鼠在有無(wú)PD-1抗體治療的情況下，生存期都得到了延長(zhǎng)。在結(jié)腸癌小鼠模型中，Cop1的敲除也導(dǎo)致了腫瘤生長(zhǎng)的減少和生存期的延長(zhǎng)。
  
  來(lái)源：Cell
  
  進(jìn)一步的分析表明，Cop1通過影響C/ebpδ的蛋白酶體降解來(lái)影響癌癥進(jìn)展。Cop1的底物，接頭蛋白Trib2通過連接Cop1和C/ebpδ，使C/ebpδ多聚泛素化，C/ebpδ能抑制癌細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞趨化因子。
  
  來(lái)源：Cell
  
  三陰性乳腺癌細(xì)胞中Cop1的缺失使得C/ebpδ的穩(wěn)定性和染色質(zhì)的結(jié)合增加，從而抑制了參與巨噬細(xì)胞趨化和活化的細(xì)胞因子的表達(dá)，這使得腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，增強(qiáng)了腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答。
  
  作者表示，目前雖尚無(wú)有效的Cop1抑制劑，但MDM2、cIAP、TRIM24等其它E3泛素連接酶已開發(fā)出來(lái)了小分子或PROTAC藥物，未來(lái)也將開發(fā)出有有效的Cop1靶向抑制劑。
  
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