肺癌PD-1免疫治療無效怎么辦？新腫瘤免疫檢查點有望抗癌成功
PD-(L)1免疫檢查點抑制劑并非萬能！治療無效患者并不鮮見。不完全統(tǒng)計，截至去年，全球探索 PD-(L)1 抑制劑抗腫瘤效果的臨床試驗有超過800多個。
國內(nèi)外至少8個PD-(L)1單抗陸續(xù)獲批，成為腫瘤免疫治療的集大成者?？梢哉f徹底改變了包括肺癌、肝癌、黑色素瘤在內(nèi)多種實體瘤的治療境況。“開啟了一個腫瘤治療時代” 來形容 PD-(L)1抗體也不為過。
隨著PD-(L)1在腫瘤臨床試驗中一路開疆拓土，喜報頻發(fā)，各類相關(guān)藥物的適應(yīng)癥也不斷增加，為晚期癌癥實現(xiàn)治愈帶來可能。
但是，隨著PD-(L)1抑制劑應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，它的局限性也日益凸顯。根據(jù)不完全統(tǒng)計，實際應(yīng)用中，大概只有20%～40%的患者有效，為數(shù)不少的患者存在效果不顯著、原發(fā)或獲得性耐藥等問題，無法通過這種價格高昂的治療方式獲得“重生”。
此前，有一位不幸罹患癌癥的患者，找上門來的是一種具有遺傳背景的腎癌。一開始，他通過PD-1免疫治療+多靶點靶向治療的方式將身上好幾個轉(zhuǎn)移灶給“打”掉了。可是，還是沒能逃脫腫瘤“擴(kuò)散”的命運，于去年的這個時候離開了人世。
面對免疫治療可能“失效”的殘酷現(xiàn)狀，患者往往只能一路跌入放棄治療的“深淵”中，可是前期免疫治療的費用卻像大山一樣重壓向整個家庭。
近兩年，隨著MYSTIC、IMvigor211 等幾項臨床試驗失敗告終，人們不得不認(rèn)清——PD-(L)1 抑制劑并非“萬能”。
可是，免疫檢查點是一個龐大的免疫調(diào)控體系，并非只有PD-(L)1這樣一個調(diào)控因子。探索新的腫瘤免疫檢查點，就成為一把重新解鎖免疫抗癌功效的“金鑰匙”。
新的免疫檢查點抑制劑進(jìn)入三期臨床，有望重啟治療功效
自去年以來，TIGIT負(fù)向調(diào)控通路漸漸成為一個“亮眼”的腫瘤免疫檢查點。
TIGIT在大多數(shù)腫瘤相關(guān)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)，和PD-1類似，TIGIT作為“免疫檢查點”，同樣具有腫瘤免疫抑制作用。
TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/CTLA-4類似，主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)。那么，同時阻斷TIGIT和PD-L1，就有可能實現(xiàn)T細(xì)胞的再活化，同時增強自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性。
阻斷TIGIT和PD-L1，協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞的再活化，同時增強自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性
多項臨床前試驗結(jié)果表明，抗-TIGIT抗體和抗-PD-1/PD-L1抗體一樣，能“手拉著手”一起發(fā)揮抗腫瘤作用。
年初的時候，研究出阿替利珠單抗（又稱“T藥”）的機(jī)構(gòu)發(fā)布消息稱，TIGIT免疫檢查點抑制劑——tiragolumab獲得FDA授予的突破性藥物資格（BTD）。
這款新藥可用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，特別是PD-L1高表達(dá)的患者。前提當(dāng)然就是需要EGFR或ALK致病基因表達(dá)陰性。
當(dāng)時，該藥的Ⅱ期臨床試驗已然完成，從ASCO2020年會公布的數(shù)據(jù)看[5]，即便作為PD-L1抗體T藥的“配角”，TIGIT抗體還是“功不可沒”的發(fā)揮了作用。在T藥基礎(chǔ)上，TIGIT抗體讓中晚期非小細(xì)胞肺癌總緩解率再次上升了16個百分點，肺癌進(jìn)展/死亡風(fēng)險降低了42%！
ASCO2020年會公布的數(shù)據(jù)，兩種免疫檢查點抑制劑“互相幫助”，讓患者緩解率、生存期明顯提升！
目前，TIGIT已成為繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后備受關(guān)注的免疫檢查點，目前全球有不少于10款TIGIT抗體進(jìn)入臨床試驗階段，tiragolumab是有希望第一個獲批的藥物。
這意味著，TIGIT抗體離上市只剩終末一步。
TIGIT抑制劑不再甘當(dāng)“配角”，“超越”PD-(L)1抑制劑趨勢明顯
近來，根據(jù)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的披露，一款雙特異性TIGIT抗體——AGEN1777嶄露頭角[6]。難治性結(jié)腸癌的臨床前研究中，PD-1抑制劑明顯失效的情況下，AGEN1777依然能獲得13/15的“完全緩解”率！
常規(guī)抗PD-1治療效果很差（有效率2/15），雙特異性TIGIT抗體單藥則效果斐然（有效率13/15）
單獨使用抗PD-1體無效的腫瘤，這種“雙特異性”TIGIT抗體即將顯示出不可多得的治療潛力。有意思的是，藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)尚未披露這種抗體的另一個靶點具體是什么。
有業(yè)內(nèi)人士指出：“繼 PD-(L)1 抗體藥之后，TIGIT 單抗將有機(jī)會成為一個通過Ⅲ期臨床驗證的新一代免疫療法”。
目前，TIGIT檢查點抑制劑已在國內(nèi)外開啟了多個大規(guī)模臨床研究。不過，各類TIGIT抗體主要還是以PD-(L)1“增效劑”的身份加入抗腫瘤隊伍。
除TIGIT外，尚有更多LAG-3、TIM-3、OX40等多個免疫檢查點正在臨床前后的研發(fā)過程中。有理由相信，隨著對一眾免疫檢查點抑制劑研究越來越深入，未來，免疫治療會像驅(qū)動基因靶向治療一樣“前赴后繼”，不斷給患者帶來重生的希望！
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