老藥新用丨原本用于治療老年癡呆的藥物，有望治療致命腦瘤
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見和致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。由于這類腫瘤惡性程度極高，所以絕大部分的患者預(yù)后極差：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)過手術(shù)放化療等治療手段后，其生存中位數(shù)僅為15個(gè)月左右，五年生存率不到5%。
作為當(dāng)今腫瘤治療重大挑戰(zhàn)之一，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亟需新的療法來改善患者預(yù)后。
近日發(fā)表在《自然癌癥》上的一項(xiàng)研究顯示，起初被用于治療阿爾茨海默病的一種藥物，有望治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
這種BACE1抑制劑，曾是阿爾茨海默病受期待的候選藥物之一。它通過抑制一種叫做BACE1的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。這種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)在大腦中產(chǎn)生β-淀粉樣斑塊，而β-淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病的主要特征之一。
然而，BACE1抑制劑在治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)中折戟，被證明療效不佳后，已被神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域放棄。
有趣的是，BACE1也表達(dá)在一類被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的免疫細(xì)胞上，這些細(xì)胞存在于腫瘤微環(huán)境或?qū)嶓w腫瘤的非癌細(xì)胞成分中。
腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中尤其豐富，研究團(tuán)隊(duì)因此猜測：BACE1抑制劑是否可以有效治療或預(yù)防這種高度侵襲性的腦癌?
TAMs主要有兩種類型，大多數(shù)TAMs促進(jìn)腫瘤發(fā)展并導(dǎo)致耐藥性，但也有一些是抑制腫瘤的。如果能開發(fā)出一種能夠控制這種平衡的治療方法，就能產(chǎn)生更多抑制腫瘤的TAMs，也許就能更好地治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
在這項(xiàng)研究中，研究人員篩選了多種化合物，以確定有希望對抗促癌巨噬細(xì)胞 (pTAMs) 的候選物，發(fā)現(xiàn)了一種名為 MK-8931 (Verubecestat) 的 BACE1 抑制劑。
他們發(fā)現(xiàn)，用Verubecestat治療人源膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，將pTAM重新編程為腫瘤抑制巨噬細(xì)胞(sTAMs)。結(jié)果顯示，更豐富的sTAMs有助于破壞腫瘤細(xì)胞，包括膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，這是一種特別具有侵略性的癌細(xì)胞，可以自我更新并重新生成腫瘤。
這些變化顯著抑制了腫瘤的生長。當(dāng)Verubecestat與低劑量放療聯(lián)用時(shí)，益處甚至更明顯，因?yàn)檫@會增強(qiáng)TAMs對腫瘤的浸潤。
該研究表明，Verubecestat將pTAMs轉(zhuǎn)化為sTAMs的能力可能與三種分子的活性有關(guān)，包括IL-6(白細(xì)胞介素6)及其受體sIL-6R，以及STAT3(信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子3)。與BACE1一起形成信號級聯(lián)，后者在pTAMs上比sTAMs表達(dá)更豐富，有助于維持pTAMs的促癌特性。
通過Verubecestat等藥物抑制BACE1，就能阻斷這種信號通路。
由于Verubecestat在先前用于阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)中安全性已得到驗(yàn)證，因此可以用于人體。這將有助于加快臨床前研究成果的轉(zhuǎn)化。
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