自2017年CAR-T療法上市以來，全球已有5款CD19 CAR-T和1款BCMA CAR-T療法獲批，累計適應證包括急性淋巴細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。然而，盡管CAR-T細胞療法已被證明是一種強大的對抗惡性血液腫瘤的武器（一些病例接受治療后保持多年無癌生存），但這類療法在實體瘤治療方面療效要差得多，部分原因是CAR-T在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后會經(jīng)歷一種叫“耗竭（exhaustion，功能障礙）”的過程。
T細胞耗竭這一現(xiàn)象被認為是進化而來，目的是防止這些強大的免疫細胞對身體造成過多的附帶損害。當T細胞暴露于靶抗原太長時間(大約幾周)，就會觸發(fā)耗竭過程，這也是實體瘤微環(huán)境中的典型狀況。
12月2日，新發(fā)表在Cell雜志上的一項研究中，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院的一個科學家團隊揭示了CAR-T耗竭過程的關鍵分子機制，并指出了克服耗竭過程的潛在有效策略，為CAR-T治療實體瘤帶來了新的希望。CAR-T先驅(qū)Carl H. June教授是這篇論文的共同通訊作者之一。
來源：Cell
研究中，CarlH. June教授及其同事開發(fā)了一個lab-dish模型，使他們能夠全面研究用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細胞的耗竭過程。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳調(diào)節(jié)因子ID3和SOX4在T細胞耗竭過程中發(fā)揮了關鍵作用，沉默這兩個因子大大提升了CAR-T殺傷腫瘤的效果。
在抗原持續(xù)刺激下CD8+T細胞向NK樣T細胞轉(zhuǎn)變（來源：Cell）
具體來說，他們設計了一款間皮素（mesothelin）靶向CAR-T細胞，并讓這種CAR-T細胞暴露于表達間皮素的胰腺腫瘤細胞4周。分析顯示，CAR-T細胞除了表現(xiàn)出一些典型的耗竭跡象，也有一些先前研究中未明顯展露的變化，如一些T細胞身份發(fā)生改變：從T細胞部分轉(zhuǎn)換為NK細胞?？茖W家們在來自癌癥患者的耗竭CAR-T細胞中也發(fā)現(xiàn)了類似T細胞向NK細胞轉(zhuǎn)變的跡象。
ID3和SOX4是功能障礙（耗竭）特征的潛在調(diào)節(jié)因子（來源：Cell）
更重要的是，研究者們觀察到，CAR-T細胞的耗竭伴隨著ID3和SOX4兩種蛋白質(zhì)的水平激增，這兩種蛋白是免疫細胞中大量基因的主開關。研究顯示，沉默這些明顯的T細胞耗竭開關能夠讓耗竭的CAR-T細胞在長時間暴露于腫瘤細胞后仍然保持其腫瘤殺傷效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制ID3和/或SOX4可能有助于CAR-T細胞更好地對抗實體腫瘤。
破壞ID3和SOX4改善了CAR-T的效應功能（來源：Cell）
總結(jié)來說，這項研究揭示了人類CAR-T細胞的可塑性，并證明下調(diào)ID3和SOX4的表達可以通過預防或延遲CAR-T細胞功能障礙來提高CAR-T細胞治療實體瘤的療效。
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