晚期肺癌患者的“強心劑”！這種療法可以讓患者活得更久
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的腫瘤，60%～70%患者確診時已為晚期。目前治療以化療為主，但副作用較大，為讓患者擺脫化療之苦，醫(yī)生一直在尋求“去化療”方案。免疫療法的問世，
為晚期肺癌患者帶來“去化療”的可能，改變了肺癌一線治療的格局。
免疫治療：“異軍突起”
免疫治療正革命性地改變著肺癌患者的命運，很多患者從中獲益，尤其是沒有EGFR或ALK突變，無法適用靶向藥的患者。
初，免疫治療僅限于PD-L1陽性的患者。隨著研究的不斷深入，免疫治療不斷前移，從二線治療上位一線治療，甚至在同步放化療后的鞏固治療，以及新輔助治療中都取得了非常好的治療效
果。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
免疫治療：“先下手為強”
免疫治療的作用機制在于阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，重新激活T細胞，以恢復T細胞的腫瘤殺傷作用。理論上講，早期患者的免疫系統(tǒng)比晚期患者強，早期免疫治療有可能獲得更好的效果。
越來越多的研究數(shù)據(jù)和臨床實踐表明：免疫治療一線使用較二線使用好，體力狀態(tài)好的患者使用免疫治療獲益更明顯。然而，臨床上很多肺癌患者知道免疫治療效果顯著，但他們總抱有一線
希望，將免疫治療當成后的“救命稻草”。希望先通過化療、靶向治療等手段將腫瘤控制，萬不得已時才愿意使用免疫治療，而這時候往往療效不佳。
免疫治療新時代：一線治療
2019年的世界肺癌大會（WCLC）公布了帕博利珠單抗（K藥）可作為PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌一線治療選擇，對于PD-L1陰性的也可選擇免疫+化療，甚至可選擇雙免疫治療。相比于單獨化
療，患者一線治療直接使用PD-1/PD-L1抗體，有效率更高，副作用更小，生存期也更長，越來越多的晚期肺癌患者獲得了“免死”。
KEYNOTE-042是一項隨機、開放標簽的3期研究，旨在比較帕博利珠單抗單藥與標準鉑類化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。研究結(jié)果顯示，對于一線接
受帕博利珠單抗的PD-L1陽性、無EGFR/ALK突變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC中國患者，不論PD-L1表達高低，均較化療改善了總生存期（OS），且具有良好的安全性。
2019年3月，基于上述研究結(jié)果，帕博利珠單抗在我國獲批用于NSCLC。國家藥品監(jiān)督管理局公布，其適應(yīng)癥為：單獨用于所有PD-L1表達陽性，無EGFR或ALK突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線
治療。
此外，IMpower 110研究是一項3期、開放標簽的隨機對照研究，比較阿替利珠單抗（Atezolizumab）單藥對比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于治療經(jīng)PD-L1篩選的初治Ⅳ期
NSCLC患者。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗單藥一線治療較標準化療有顯著的OS獲益（20.2個月vs13.1個月）。阿替利珠單抗為PD-L1高表達的NSCLC患者提供了新的一線治療選擇。
而在小細胞肺癌（SCLC）的免疫治療上，我們也看到了阿替利珠單抗（Atezolizumab）和度伐利尤單抗（Durvalumab）等在大型III期臨床研究中得出了陽性結(jié)果，能夠使患者獲得長期的生存
獲益。
2019年3月18日，美國FDA批準阿替利珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療。這是首款獲批小細胞肺癌一線治療的免疫藥物。
這意味著，晚期肺癌患者終于迎來了全新的“去化療”時代！
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再創(chuàng)新輝煌：雙免疫聯(lián)合一線治療
2019年9月，在歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）公布了一項III期臨床研究CheckMate 227的研究結(jié)果，該研究旨在評估與化療相比，納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗
（Yervoy）用于一線治療晚期NSCLC患者的療效。
研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗用于治療PD-L1≥1%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者總生存（OS）獲益顯著優(yōu)于化療（17.1個月vs14.9個月），聯(lián)合治療組兩年OS率高達40%
，中位持續(xù)緩解時間是化療的近4倍。
此外，對于PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹木單抗、納武利尤單抗＋化療、化療的中位OS分別為17.2個月、15.2個月、12.2個月?？梢?，對于PD-L1<1%的患者，該聯(lián)合治療也能改善患
者的總生存。
這是一個雙免疫聯(lián)合治療用于NSCLC一線治療能夠為患者帶來顯著生存獲益的III期臨床研究。無論PD-L1是否表達，患者的總生存期均可獲益。
CheckMate-032為針對SCLC免疫雙藥治療聯(lián)合的研究，研究結(jié)果顯示，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗可獲得較納武單抗單藥更高的ORR（23% vs11%）和OS（7.8個月vs4.1個月）。目前NCCN指南已推
薦納武單抗 ± 伊匹木單抗作為SCLC的二線治療方案。
雙免疫聯(lián)合治療無疑為化療不耐受的患者提供一種新的選擇。
中國創(chuàng)新時代
2018年12月27日，信達生物的PD-1抗體藥物“信迪利單抗注射液”正式被國家藥監(jiān)局批準上市，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療?？筆D-1單抗的獲批上
市，標志著抗腫瘤免疫治療進入了“中國創(chuàng)新時代”。
2019年世界肺癌大會（WCLC）有2項國產(chǎn)PD-1抑制劑的臨床研究引人關(guān)注。
一項是韓寶惠教授報道的信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的1期研究，結(jié)果顯示：22例患者中，ORR為72.7%，疾病控制率（DCR）為100%。6個月PFS率為93.8%，且安全性可。
另一項是周彩存教授報道的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療EGFR和ALK陰性晚期非鱗NSCLC患者的隨機3期研究，結(jié)果顯示：在 PD-L1陽性人群中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療與化療組的中位PFS分
別為15.2個月、9.9個月。
雖然信迪利單抗和卡瑞利珠單抗尚未在中國獲批肺癌適應(yīng)證，但是越來越多的中國研究正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。未來期待進一步的大型研究進一步證實療效。
新時代抉擇：化療？免疫治療？
雖然免疫治療在我國獲批用于一線治療，但是需不需要聯(lián)合化療，哪些患者需要化療，尚需進一步研究確定。PD-L1是目前少有獲批的伴隨診斷標志物。
對于PD-L1陰性患者選擇免疫聯(lián)合化療治療；
對于PD-L1表達為1-49%的患者可根據(jù)患者意愿和實際情況選擇聯(lián)合或者單藥免疫治療；
對于PD-L1表達≥50%的患者，推薦單藥免疫治療。
所以，我們推薦每個肺癌患者通過基因檢測明確PD-L1狀態(tài)，以便更準確地指導用藥。
免疫治療能夠使部分患者實現(xiàn)較長的生存，也能使部分患者免受化療的不良反應(yīng)。但我們需要清楚的一點是，“去化療”并非完全摒棄化療，只是不再以化療為主?；煂脑?jīng)的“主角”
走向?qū)淼摹芭浣恰?，比如靶向治?化療、免疫治療+化療。
期待不斷涌現(xiàn)更多的免疫治療研究，為更多的患者帶來生的希望。
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