Nature子刊：利用類器官，高棟團隊等揭開胰腺癌染色質(zhì)開放性特征
胰腺癌是惡性程度較高的腫瘤之一，5年生存率僅為9%。盡管針對胰腺癌的基因組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究已極大地豐富了對其生物學(xué)行為的認知，但在進一步指導(dǎo)治療方面作用十分有限。染色質(zhì)開放性蘊含大量基因表達調(diào)控信息，是腫瘤演進過程的直接反饋，并且多為可逆的藥物靶點。
近年來，不斷深入的全腫瘤染色質(zhì)開放性研究為幾乎所有癌種的全新認知和靶向治療提供了嶄新的方向，但唯獨胰腺癌受限于極為豐富且復(fù)雜的間質(zhì)成分，系統(tǒng)性的染色質(zhì)開放性研究始終停滯不前。因此，利用類器官（Organoids）模型深入探索胰腺癌染色質(zhì)開放性特征，并整合分析基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在藥物靶點具有重要科學(xué)價值和臨床應(yīng)用前景。
近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)優(yōu)異創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、陳洛南研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）金鋼團隊、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組合作，在 Nature Communications 期刊在線發(fā)表了題為：Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity的研究論文。
該研究通過構(gòu)建胰腺腫瘤類器官和正常胰腺組織類器官，首次系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征，并通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)提出不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在治療靶點。
研究團隊構(gòu)建了包含84例胰腺腫瘤類器官 （75例導(dǎo)管腺癌、4例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤、1例腺泡細胞癌與4例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤） 及6例正常胰腺組織類器官的生物庫，系統(tǒng)性收集了全基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、染色質(zhì)開放性、藥物敏感性信息及臨床大數(shù)據(jù)。
轉(zhuǎn)錄組學(xué)生信分析揭示了在胰腺腫瘤類器官中，除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞型外，主要存在4種亞型，其中3種與既往研究完全一致 （經(jīng)典型、基底樣型、經(jīng)典-祖細胞型） ，并定義1種新的糖代謝亞型。該轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究結(jié)果在公共數(shù)據(jù)庫中得到充分驗證，且能夠很好地區(qū)分患者預(yù)后。進一步結(jié)合染色質(zhì)開放性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中富集ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1、POU3F2等基因表達調(diào)節(jié)子，這與近期 Cell 發(fā)表的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類器官培養(yǎng)的研究結(jié)果非常相似。而在胰腺癌的4個亞型中，分別富集HNF4A、HNF4G （經(jīng)典型） ，TP63、HOX家族、FOXA1 （基底樣型） ，MYB、ATOH1、MYC （經(jīng)典-祖細胞型） 及NFE2、MAFK、PAX8 （糖代謝型） 等基因表達調(diào)節(jié)子。
整合和分析染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及全基因組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在大量的非編碼區(qū)突變中，約有1516 （0.63%） 存在對腫瘤基因表達的調(diào)控作用，并可能是驅(qū)動腫瘤發(fā)生的超級啟動子。進一步整合染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及藥物敏感性數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)豐富的染色質(zhì)開放位點與藥物之間存在靶向作用關(guān)系，這對發(fā)掘新的藥物治療靶點具有重要指導(dǎo)作用。通過對比類器官化療藥物敏感性與對應(yīng)患者臨床用藥情況，可靠地證實了類器官模型在化療藥物敏感性上與臨床治療效果保持高度一致，并在體內(nèi)模型中得到充分驗證。
該研究通過類器官模型首次系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征；通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)揭示了不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在治療靶點；提示染色質(zhì)開放性對于深入認識胰腺癌生物學(xué)行為的極大價值，為發(fā)掘胰腺癌新的治療靶點和治療策略奠定了堅實基礎(chǔ)。
分子細胞優(yōu)異中心高棟研究員、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科金鋼教授、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員、分子細胞優(yōu)異中心陳洛南研究員為該論文的共同通訊作者。上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科時霄寒主治醫(yī)師、分子細胞優(yōu)異中心李允廣博士后、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院苑秋月博士研究生、分子細胞優(yōu)異中心唐詩婕博士研究生、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科郭世偉副教授為該論文的共同作者。
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