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  研究揭示環(huán)狀RNA或可成為阿爾茲海默癥的臨床新指標(biāo)
  
  2019-11-01 來(lái)源：世界醫(yī)療網(wǎng)
  
  2019年10月7日，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Carlos Cruchaga教授研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience上在線(xiàn)發(fā)表題為An atlas of cortical circular RNA expression in Alzheimer disease brains demonstrates clinical and pathological associations的文章，對(duì)阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）患者中circRNA的差異表達(dá)及其與AD臨床和神經(jīng)病理學(xué)嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行了全circRNA轉(zhuǎn)錄組分析，提出circRNA與AD發(fā)生發(fā)展進(jìn)展關(guān)系密切，并有望成為臨床早期診斷的新靶標(biāo)。
  
  AD病因和發(fā)病機(jī)制的研究瓶頸
  
  AD是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的全球公共衛(wèi)生重點(diǎn)。AD是一種由多種原因引起的、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆中常見(jiàn)的一種類(lèi)型，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、注意力散漫、情感障礙、人格變化等特點(diǎn)，在疾病的后階段，患者表現(xiàn)為臥床不起，需要24小時(shí)護(hù)理，致命。
  
  研究發(fā)現(xiàn)，AD的病理學(xué)特征主要為β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）在大腦皮層和海馬區(qū)沉積形成老年斑、神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿（Ach）含量顯著減少。AD的發(fā)病與年齡、遺傳因素及環(huán)境因素密切相關(guān)，然而，到目前為止，仍不能在早期階段確診AD，且該病的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全研究清楚。
  
  什么是環(huán)狀RNA？
  
  環(huán)狀RNA(circRNA)是一類(lèi)特殊的內(nèi)源性非編碼RNA分子，在活體中有時(shí)也有表達(dá)。與線(xiàn)性RNA（如mRNA、microRNA和lncRNA等）具有5’帽子和3’尾巴的結(jié)構(gòu)不同，circRNA是通過(guò)反向剪接形成的共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)。
  
  環(huán)形RNA轉(zhuǎn)錄早在上世紀(jì)90年代就被發(fā)現(xiàn)了，但是限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)和知識(shí)水平，科研工作者并不能對(duì)其進(jìn)行充分而詳實(shí)的研究。直到轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和生物信息學(xué)分析出現(xiàn)新的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)circRNA在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的高豐度、高穩(wěn)定性和高保守性，才使得其重新獲得研究者的重視。
  
  越來(lái)越多的研究證實(shí)，circRNA可以通過(guò)吸附microRNA、與RNA結(jié)合蛋白相互作用或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)，甚至可以翻譯產(chǎn)生多肽。更重要的是，circRNA表達(dá)的組織特異性調(diào)控已被發(fā)現(xiàn)與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括各種癌癥、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
  
  研究發(fā)現(xiàn)circRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，且在突觸中富集。在大腦中，circRNA的表達(dá)可以獨(dú)立于其線(xiàn)性轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并且可能是一個(gè)基因中表達(dá)量較高的亞型。腦內(nèi)circRNA在發(fā)育和對(duì)神經(jīng)元興奮的反應(yīng)中也受到一定程度的調(diào)控。已有研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)可以調(diào)節(jié)特定microRNA和突觸功能的circRNA——CDR1-AS在A(yíng)D大腦中表達(dá)下調(diào)。
  
  問(wèn)題
  
  基于以上研究，在A(yíng)D的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，circRNA扮演著什么樣的角色呢？circRNA的存在是否對(duì)于A(yíng)D的診斷、治療有著至關(guān)重要的作用呢？
  
  研究
  
  來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Carlos Cruchaga教授研究團(tuán)隊(duì)的分析研究建立在調(diào)用和量化來(lái)自?xún)蓚€(gè)獨(dú)立的RNA-seq數(shù)據(jù)庫(kù)中的circRNA數(shù)據(jù)，這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)均來(lái)源于神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)了的AD病例和對(duì)照腦組織。
  
  研究人員利用STAR軟件進(jìn)行嵌合讀取檢測(cè)模式，將兩個(gè)RNA-seq數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)與GENCODE注釋的人類(lèi)參考基因組（GRCh38）進(jìn)行匹配，利用DCC軟件進(jìn)一步處理和過(guò)濾嵌合讀數(shù)，以識(shí)別反向剪接連接處，然后將此數(shù)據(jù)折疊至它們的起源線(xiàn)性基因上，生成一組高度可靠的circRNA數(shù)據(jù)以用于下游分析。
  
  隨后，研究人員使用DESeq2軟件對(duì)神經(jīng)病理學(xué)AD病例及對(duì)照進(jìn)行circRNA差異表達(dá)分析，并與臨床AD定量指征——Braak評(píng)分（從神經(jīng)病理學(xué)角度評(píng)估AD嚴(yán)重程度，由腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量和分布決定）和臨床癡呆評(píng)分（CDR，認(rèn)知障礙的臨床測(cè)量指標(biāo)）進(jìn)行相關(guān)性分析。
  
  結(jié)果表明，circRNA的表達(dá)與AD的診斷、臨床癡呆的嚴(yán)重程度和神經(jīng)病理學(xué)的嚴(yán)重程度之間存在顯著的相關(guān)性。與此同時(shí)，還證明大多數(shù)circRNA-AD相關(guān)性與同源線(xiàn)性mRNA的表達(dá)或預(yù)估的腦細(xì)胞類(lèi)型比例的變化無(wú)關(guān)，并且某些circRNA的表達(dá)變化在A(yíng)D的不同皮質(zhì)區(qū)域是一致的。
  
  進(jìn)一步研究還顯示，與已知的兩個(gè)因素——APOE4等位基因的數(shù)量（AD常用的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子）和神經(jīng)元估計(jì)比例——相比，circRNA的變化能更好的反映AD特征；此外，AD相關(guān)的circRNA與已知的AD基因存在共表達(dá)關(guān)系，并且這些circRNA存在潛在的microRNA結(jié)合位點(diǎn)，可以用于預(yù)測(cè)以AD基因?yàn)榘悬c(diǎn)的microRNA。
  
  綜上所述，即使沒(méi)有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或APOE4危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，circRNA的表達(dá)也能對(duì)AD的病情產(chǎn)生很強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力；同時(shí)，結(jié)合circRNA在腦脊液和血漿等生物體液中的相對(duì)穩(wěn)定性以及它們?cè)谕饷隗w中的富集的特點(diǎn)，circRNA也可能會(huì)被用作癥狀前和癥狀性AD以及其他潛在的神經(jīng)退行性疾病的外周生物標(biāo)志物。
  
  研究再次強(qiáng)調(diào)了分析非線(xiàn)性RNA的重要性，并為未來(lái)探索circRNA在A(yíng)D發(fā)病機(jī)制中的潛在作用的研究提供了方向。
  
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