2月18日，清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉課題組和醫(yī)學(xué)院張林琦課題組緊密合作，利用X射線衍射技術(shù)，解析了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain， RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機制，從而為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)。這一重要研究成果已于北京時間2月21日凌晨在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)表。
2019-nCoV RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)2019-nCoV RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)
王新泉與張林琦實驗室在新發(fā)與再發(fā)病毒感染的分子機制、中和抗體篩選和鑒定、疫苗開發(fā)等領(lǐng)域開展合作近10年，積累了豐富的研究經(jīng)驗。前期針對中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），他們合作取得了一系列國際前沿性的研究成果。這些研究經(jīng)驗和積累，為他們針對新冠病毒快速開展研究，并取得重要突破提供了堅實有力的支持。
清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授
新冠肺炎疫情發(fā)生以來，王新泉和張林琦課題組隨即瞄準(zhǔn)新冠病毒上RBD如何特異性結(jié)合ACE2這一關(guān)鍵科學(xué)問題，利用昆蟲細(xì)胞體系表達和純化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外結(jié)構(gòu)域，成功生長出新冠病毒 RBD-ACE2復(fù)合物的晶體（晶體生長條件：100 mM MES， pH 6.5， 10% PEG5000mme， 12% 1-propanol），利用上海光源BL17U線站收集了分辨率為2.45埃的衍射數(shù)據(jù)，并成功解析其三維空間結(jié)構(gòu)。
該成果使科研人員能夠在原子水平觀察與理解新冠病毒與受體的特異性相互作用，并發(fā)現(xiàn)新冠病毒在關(guān)鍵的受體結(jié)合氨基酸位點與SARS病毒大同小異?；谏钊氲膶Ρ确治?，科研人員也發(fā)現(xiàn)了一些可能造成新冠病毒與SARS病毒傳播差異的氨基酸位點，以及導(dǎo)致針對SARS病毒的抗體不能夠有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位點，后續(xù)科學(xué)驗證工作正在進行中。
張林琦教授表示：“從病毒進入細(xì)胞，再到復(fù)制，后產(chǎn)生它的子孫萬代的整個病毒的生命周期來看，病毒如何進入細(xì)胞這一步非常關(guān)鍵?！辈《颈砻娴鞍资遣《具M入細(xì)胞的關(guān)鍵“鑰匙”，可以打開細(xì)胞受體蛋白的“鎖”，從而進入細(xì)胞并啟動其復(fù)制過程。機體的保護性抗體反應(yīng)，正是通過識別和阻斷這個“鑰匙”與“鎖”的結(jié)合而達到阻斷病毒進入細(xì)胞的作用。
現(xiàn)在疫苗研發(fā)的關(guān)鍵靶點就是針對“新冠”病毒的這把“鑰匙”展開的?！耙虼?，在原子分辨率水平極其清晰的看新冠病毒與受體復(fù)合物作用界面的信息，對于了解新冠病毒進入細(xì)胞或者感染細(xì)胞的機制，具有重要的指導(dǎo)意義”。
兩個團隊下一步的工作重點是基于結(jié)構(gòu)設(shè)計篩選能夠阻止二者結(jié)合的抗體或者小分子藥物，這是一個相對漫長的過程，因為迄今為止能夠有效抑制新冠病毒的特異性抗體和藥物都還在篩選和驗證過程中，這需要更多科學(xué)家不斷的努力。
相信通過兩個課題組的通力合作，與全社會科研和醫(yī)務(wù)工作者的共同努力，撥開疫情迷霧，守望春天暖陽的日子不會太遙遠(yuǎn)。
自2015年起，北京市教委對清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心持續(xù)提供大力支持；自2019年起，北京市科委更成立生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心，加大力度支持清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及與生物結(jié)構(gòu)相關(guān)的生命科學(xué)的研究。北京市的大力支持讓科研人員無后顧之憂工作在科研一線，為王新泉教授和張林琦教授團隊在短時間取得突破性成果，提供了有力的支持。該工作也得到了國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華基地、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
據(jù)悉，西湖大學(xué)周強教授團隊成功解析出細(xì)胞表面受體ACE2全長蛋白與新冠病毒RBD的復(fù)合物的電鏡結(jié)構(gòu)，中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團隊也解析了新冠病毒RBD與ACE2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這些信息與清華大學(xué)團隊的結(jié)構(gòu)互為支持、互為補充。值得一提的是，三個獨立團隊都選擇在一時間將其復(fù)合物的原子坐標(biāo)向全社會公布，以提高其可能的利用率。
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