國(guó)外研究人員用SEMA4D抗體pepinemab聯(lián)合Bavencio治療肺癌，獲得了驚喜的成果。
根據(jù)CLASSICAL-Ib / II期肺癌的中期分析，Pepinemab（VX15 / 2503）加上avelumab（Bavencio）已顯示出抗腫瘤活性的初步信號(hào)，且具有良好的耐受性。
近日，在奧蘭多舉行的由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）與癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）共同舉辦的2020年臨床免疫腫瘤學(xué)專(zhuān)題研討會(huì)（ASCO-SITC）上，公布了這項(xiàng)分析的結(jié)果。
Pepinemab是一種人源化單抗，是一種靶向并阻斷臂板蛋白4D（SEMA4D）信號(hào)傳導(dǎo)活性的藥物。利用這種藥物，可能會(huì)克服免疫排斥和髓樣抑制的耐藥機(jī)制。當(dāng)抗SEMA4D藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）聯(lián)合使用時(shí)，它具有增強(qiáng)的T細(xì)胞浸潤(rùn)性和活性，并已證明可在臨床前動(dòng)物模型中可以帶來(lái)持久的腫瘤消退。
（上圖說(shuō)明了pepinemab作用機(jī)制）
SEMA4D與腫瘤微環(huán)境中位于髓樣細(xì)胞上的神經(jīng)叢蛋白（plexin）受體結(jié)合。當(dāng)SEMA4D蛋白被阻斷時(shí)，它消除了SEMA4D屏障。一旦突破屏障，炎癥性樹(shù)突狀細(xì)胞和促炎性抗原呈遞細(xì)胞就會(huì)遷移并浸潤(rùn)到腫瘤中。
據(jù)悉，SEMA4D通常調(diào)節(jié)某些細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和分化，包括免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的細(xì)胞。在臨床前腫瘤微環(huán)境中，炎性細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達(dá)SEMA4D調(diào)節(jié)髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)、空間分布和活性。
“對(duì)于癌癥免疫療法，SEMA4D抗體似乎確實(shí)與各種檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用，”佛羅里達(dá)州坦帕市莫菲特癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家邁克爾·沙菲克（Michael Shafique）醫(yī)師在會(huì)上介紹了該發(fā)現(xiàn)。
在上述的中期分析中，有29名可評(píng)估的患者在免疫治療（IOF）期間或之后腫瘤進(jìn)展。在分析時(shí)，有2名患者確認(rèn)了部分緩解（PR），有15名患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定（SD），從而得出疾病控制率為59％。
在21例未經(jīng)免疫治療（ION）的可評(píng)估患者中，有5例經(jīng)歷過(guò)PR，12例病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率（PR+SD）為81%；3例患者持續(xù)臨床受益≥1年、7例持續(xù)臨床受益≥6個(gè)月。
截至數(shù)據(jù)截止，PR和SD患者中有79％的PD-L1呈陰性或低水平。
對(duì)治療前和治療中活檢的探索性分析顯示，接受pepinemab+avelumab聯(lián)合治療的大多數(shù)腫瘤中觀(guān)察到了CD8+T細(xì)胞密度增加。腫瘤中CD8+T細(xì)胞密度增加似乎與治療反應(yīng)對(duì)應(yīng)。在所分析的來(lái)自PR或SD患者的10/11活檢中觀(guān)察到腫瘤消失或極大地縮小。有趣的是，在所分析的來(lái)自4/5例PR患者和3/6例SD患者的活檢中沒(méi)有檢測(cè)到腫瘤。
對(duì)于研究設(shè)計(jì)的Ib期部分，共有12例ION患者接受了劑量遞增的pepinemab和10mg/kg劑量avelumab治療，每2周一次。其中，3例接受了5mg/kg劑量pepinemab、6例接受了10mg/kg劑量pepinemab、3例接受了20mg/kg劑量pepinemab。在II期研究設(shè)計(jì)中，每2周對(duì)10mg/kg的Pepinemab單抗和10mg/kg的avelumab單抗進(jìn)行劑量擴(kuò)展，以治療32例IOF患者（IO初治，先前未接受過(guò)免疫治療）和18例ION患者（IO失敗，先前接受免疫治療期間或之后腫瘤發(fā)生進(jìn)展）。
CLASSICAL-Lung試驗(yàn)的主要目的是安全性、耐受性以及確定用于劑量擴(kuò)展的推薦II期劑量。次要目的包括功效、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。鑒定活性候選生物標(biāo)記物還有一個(gè)探索性目標(biāo)。
參與此次研究的全部62位患者的中位年齡為66歲（范圍：30-85歲），其中55％的患者年齡≥65歲。男性占研究對(duì)象的60％，所有患者中的92％是白人?；颊叩腅COG表現(xiàn)狀態(tài)為0（24％）或1（76％），而除1（98％）以外的所有患者在篩查時(shí)均處于IV期疾病。有63％的腺癌組織學(xué)患者，其余為鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。
在Dako 73-10 pharmDx分析中，患者的PD-L1狀態(tài)在研究中有所不同。43％的患者有1％至49％的PD-L1表達(dá)，而37％的患者無(wú)PD-L1表達(dá)。在高表達(dá)人群中，有18％的人群表達(dá)了50％至79％的PD-L1，而2％的人群表達(dá)了≥80％。 11名患者沒(méi)有可用的PD-L1狀態(tài)。
該組合未發(fā)現(xiàn)主要安全信號(hào)，迄今為止，該研究在所有劑量水平的患者中均耐受良好。在升級(jí)群組中接受10 mg/kg Pepinemab單抗和10 mg/kg avelumab單抗的患者，存在1種劑量限制性毒性，即3級(jí)肺栓塞。不良事件（AE）已解決，并且在該患者或其他任何患者中均未復(fù)發(fā)。
對(duì)于研究中的所有參與者，常見(jiàn)的與治療相關(guān)的AE是1級(jí)或2級(jí)疲勞、發(fā)熱或發(fā)冷。擴(kuò)展隊(duì)列具有免疫相關(guān)性肌炎和免疫介導(dǎo)的肺炎的兩種免疫相關(guān)不良事件（AE）。到2020年1月14日，研究人員尚未報(bào)告任何與該組合相關(guān)的死亡，也沒(méi)有擔(dān)心該組合的整體免疫原性。
這些結(jié)果證實(shí)，SEMA4D抗體pepinemab扭轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫平衡，克服了免疫排斥和髓樣抑制。
文章來(lái)源：Pepinemab and Avelumab Combination Shows Positive Signs at Interim Analysis for NSCLC，https://www.targetedonc.com/news/pepinemab-and-avelumab-combination-shows-positive-signs-at-interim-analysis-for-nsclc
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