波士頓癌癥研究所新發(fā)現！這種蛋白成為結腸癌免疫治療新靶點
近日，美國馬薩諸塞州波士頓癌癥研究所的PRATYUSHA??BALA 研究團隊在《Science Advances》上發(fā)表了一篇題為Aberrant cell state plasticity mediated by developmental reprogramming precedes colorectal cancer initiation的論文，該研究使用小鼠模型和稱為患者衍生器官的腫瘤模型，他們發(fā)現細胞經歷了一種分子時間旅行，將它們恢復到胚胎狀態(tài)。研究人員還發(fā)現，這種分子時間旅行依賴于一種叫做Sox9的蛋白質，在小鼠模型中阻斷Sox9可以防止腺瘤形成，使細胞成熟，并導致癌癥前期細胞的死亡。Dana-Farber Sethi實驗室的這項研究和過往研究表明，Sox9蛋白質是結腸直腸癌的一個有希望的治療新靶點。
研究背景
正常情況下，結腸內壁形成一系列陡峭的山峰和山谷。在山峰的表面，是功能性的結腸細胞，完成器官的吸收和分泌工作。山谷深處是不斷更新功能細胞的干細胞。來自Dana-Farber癌癥研究所的新研究發(fā)現，在癌癥開始之前，這些山谷中的細胞經歷了一次轉變。
他們使用小鼠模型和稱為患者衍生器官的腫瘤模型，發(fā)現細胞經歷了一種分子時間旅行，將其恢復到胚胎狀態(tài)。成年人沉默的胚胎基因被不恰當地開啟，這使細胞具有很大靈活性。但是，它們不是產生遷移到表面的功能細胞，而是產生不成熟的無功能細胞，這些細胞聚集在一起良性生長，稱為腺瘤。隨著時間的推移，這些腺瘤可能會癌變。超過80%的結腸直腸癌表現出與這種分化受損的不成熟狀態(tài)相關的突變跡象。
研究人員還發(fā)現，這種分子時間旅行依賴于一種叫做Sox9的蛋白質，在小鼠模型中阻斷Sox9可以防止腺瘤形成，使細胞成熟，并導致癌癥前期細胞的死亡。這項工作建立在Dana-Farber Sethi實驗室之前的研究基礎上，該研究表明人類結腸癌依賴于Sox9。
促使分子時間旅行發(fā)生的Sox9蛋白能導致結腸直腸癌
研究過程
細胞狀態(tài)可塑性，是胚胎的一個關鍵細胞特征，允許在發(fā)育過程中進行組織和成人體內平衡，從而實現組織修復和再生。不受限制的細胞可塑性是腫瘤發(fā)生、分子異質性和對治療的次優(yōu)反應的基礎。
為了研究異常細胞狀態(tài)可塑性的分子基礎，研究人員使用了兩種基因工程和兩種致癌物誘導的腸道腫瘤小鼠模型。基因工程小鼠在他莫昔芬誘導Lgr5條件性缺失后在小腸中形成數百個腺瘤。相比而言，來自Lgr5的腺瘤和干細胞基因的mRNA表達升高，包括Sox9,而這與已知生物學一致。相反，吸收譜系和分泌譜系的分化腸細胞標記物在腸腺瘤中下調。
接下來，他們評估了致癌物誘導的小腸和結腸腫瘤病變的兩種小鼠模型，以了解 Sox9 激活和分化受損是否是癌癥起始過程中的普遍事件，可以通過體內隨機誘變來實現。為了表征導致分化受損的轉錄程序，他們對Lgr5 Cre進行了單細胞 RNA-seq (scRNA-seq) ；Apc f/f；R26 tdT遺傳建模。
通過使用組織病理學分析、單細胞轉錄組學、染色質可及性測定和不同小鼠模型和人類標本中的類器官實驗來表征腸道腫瘤的關鍵早期分子事件，揭示了發(fā)育重編程是支持異常細胞狀態(tài)可塑性的重要早期步驟癌癥的形成。
研究意義
大約80%的結腸直腸癌帶有中斷細胞分化的突變，導致未成熟的癌前細胞的積累。然而，這些見解并未產生臨床有效的藥物。這項研究著眼于突變出現之前發(fā)生的事情，不僅發(fā)現了可以引發(fā)癌癥的胚胎重編程的證據，而且還發(fā)現了一種蛋白質Sox9, 它可以促進這種重編程。這表明，Sox9是很有希望的結腸直腸癌治療新靶點，它為結腸直腸癌患者帶來了福音。
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