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  浙大醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院梁廷波團隊發(fā)現(xiàn)胰腺癌治療新策略
  
  2023-06-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院梁廷波團隊在國際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表了一篇題為“Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner”的文章，研究人員在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了CD73和免疫檢查點的協(xié)同抑制作用，并證明了腫瘤細胞自主CD73和腫瘤細胞自分泌腺苷- adora2a信號在刺激CCL5轉(zhuǎn)錄和Treg募集中的重要作用。
  
  研究背景
  
  代謝重編程是腫瘤細胞的一個標志，在各種惡性腫瘤的免疫耐受和免疫逃逸中起著關(guān)鍵作用。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細胞通過競爭性攝取微環(huán)境中可用的營養(yǎng)物質(zhì)來抑制浸潤淋巴細胞的功能，這些營養(yǎng)物質(zhì)對免疫細胞的分化和激活很重要。腫瘤細胞通過競爭性攝取葡萄糖來限制T細胞的葡萄糖消耗，從而誘導T細胞功能障礙和衰竭。此外，腫瘤中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1 (GLUT1)的高表達與T細胞浸潤減少有關(guān)。腫瘤細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的異常使用進一步導致大量代謝物的產(chǎn)生，從而深刻影響浸潤的免疫細胞。有氧糖酵解的增加導致微環(huán)境中乳酸的積累，從而損害腫瘤靶向T細胞和NK細胞的功能。代謝重編程導致的代謝物和副產(chǎn)物的增加也作為信號分子，有助于腫瘤中免疫抑制途徑的解除。NAD+代謝通過α-酮戊二酸介導的表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)癌細胞中程序性細胞死亡1 (PD-1)-配體1 (PD-L1)的表達。
  
  另外，癌細胞中線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)產(chǎn)生的ROS引起持續(xù)的JNK激活，這與各種腫瘤中的免疫促進和免疫抑制作用有關(guān)。
  
  目前的研究表明，CD73通過促進Treg浸潤來抑制胰腺癌的抗腫瘤免疫反應。靶向CD73可顯著降低Treg浸潤，顯著抑制腫瘤生長。值得注意的是，浸潤的treg已被證明在維持各種惡性腫瘤的免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在胰腺癌中，免疫微環(huán)境被重塑為具有Tregs患病率的免疫抑制表型。越來越多的證據(jù)表明，胰腺癌患者Foxp3+ Tregs浸潤的頻率與預后不良高度相關(guān)。因此，探索cd73介導Treg募集的機制可能為克服胰腺癌的免疫抑制提供重要信息。在胰腺癌患者中，靶向CD73可能是一種有希望的特異性清除腫瘤浸潤性Treg的方法，且引發(fā)自身免疫的風險較低。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在當前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞自主 CD73 通過轉(zhuǎn)錄上調(diào) CCL5 來促進 Treg 募集，而與其典型效應無關(guān)。觀察結(jié)果表明，這些具有兼職功能的酶充當了整合腫瘤中兩個基本生物學過程的橋梁：代謝重編程和基因失調(diào)。由于致癌信號通路上調(diào)某些酶的表達以支持細胞快速增殖，這些酶可以通過非經(jīng)典效應相互調(diào)節(jié)相關(guān)的信號通路，促進腫瘤生長和侵襲。
  
  在當前的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn) CD73 通過腫瘤細胞-自分泌腺苷-Adora2a 信號激活 p38-STAT1 軸，導致 CCL5 的上調(diào)和胰腺癌中 Treg 的進一步募集。越來越多的證據(jù)表明，自分泌信號因子也參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而導致腫瘤細胞的免疫耐受。
  
  在胰腺癌中，腫瘤細胞分泌 CCL5 對 Treg 細胞的募集起到關(guān)鍵作用。然而，CCL5 也可以被其他免疫細胞利用，包括抗炎 (Treg) 和促炎 (CD8 +T) 細胞，以及樹突狀細胞等免疫調(diào)節(jié)細胞。
  
  CD73 上調(diào)胰腺癌中 Treg 募集的 CCL5 表達
  
  研究意義
  
  綜上，靶向 CD73/CCL5 軸可能被證明是一種有前途的策略，可增強以缺氧誘導的免疫抑制為特征的胰腺癌的免疫治療效果。
  
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