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  山東第一醫(yī)科大學發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點
  
  2023-07-31 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，山東第一醫(yī)科大學研究人員在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Exosomal circTGFBR2 promotes hepatocellular carcinoma progression via enhancing ATG5 mediated protective autophagy”的研究論文，該研究聚焦于饑餓應激肝細胞外泌體中富集的環(huán)狀RNA，并進一步研究其在肝細胞癌(HCC)進展中的功能和機制。該研究證明了circTGFBR2在HCC中的分子機制。研究人員證實，富含circTGFBR2的外泌體導致肝癌細胞對饑餓應激的抗性上調(diào)。機制上，circTGFBR2通過外泌體進入HCC細胞，通過與miR-205-5p結(jié)合，作為競爭性內(nèi)源性RNA促進ATG5表達，增強HCC細胞的自噬，導致對饑餓的抵抗。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌(HCC)是全球90個國家癌癥相關(guān)死亡的五大原因之一，預計2020年至2040年間每年新病例數(shù)將增長55.0%。診斷和治療技術(shù)的快速發(fā)展有效地改善了肝癌早期或中期患者的預后。然而，有效控制晚期患者的腫瘤進展仍然具有挑戰(zhàn)性。作為一種高度保守的細胞降解系統(tǒng)，自噬被認為在HCC的進展中起著重要作用，特別是在腫瘤細胞面對饑餓、缺氧、生長因子剝奪和抗血管治療等環(huán)境應激因素時。值得注意的是，現(xiàn)在有證據(jù)表明，腫瘤細胞和宿主以及腫瘤周圍微環(huán)境(TME)的自噬可以促進腫瘤的適應、生長和進展以及對治療的抵抗。因此，了解肝癌進展過程中腫瘤細胞自噬與TME之間的串擾，特別是保護性自噬的啟動和調(diào)控，有助于制定更有效的HCC治療策略，改善患者預后。保護性自噬對肝癌的惡性進展和治療逃逸起著重要作用。
  
  外泌體是細胞外囊泡(EVs)的一個亞群，直徑為30- 150nm，從活細胞中釋放出來，可以運輸?shù)礁浇蜻h處的細胞，遞送細胞分子成分，包括蛋白質(zhì)、DNA、信使RNA (mrna)、微RNA(miRNAs)、環(huán)狀RNA (circRNAs)和其他非編碼rna，以促進細胞間的通訊。研究證實，外泌體在腫瘤細胞和正常細胞之間的通訊中起著重要作用，并參與多種與癌癥相關(guān)的生物學過程，如細胞增殖、細胞凋亡和治療耐藥性。近期，外泌體介導的circRNAs轉(zhuǎn)移也被確定為調(diào)節(jié)腫瘤進展的新機制，并引起了廣泛關(guān)注。
  
  研究過程
  
  在本研究中，研究人員主要關(guān)注外泌體在肝細胞和HCC細胞之間的細胞間通訊中的作用。首先，研究人員從饑餓應激下的肝細胞中獲得外泌體，并使用TEM、NTA、western blotting和熒光顯微鏡對其進行了表征。然后，分離這些外泌體并與HCC細胞共培養(yǎng)。通過RNA-seq分析，研究人員證實了與正常肝細胞或HCC細胞相比，來自饑餓應激肝細胞的外泌體中多種環(huán)狀RNA顯著富集，并通過敲低驗證鑒定了circTGFBR2可能是肝細胞外泌體中增強HCC細胞自噬的主要功能分子。這些結(jié)果為研究人員提供了一個新的關(guān)注肝細胞和HCC細胞間通訊的外泌體貨物，從而進一步研究circTGFBR2調(diào)控HCC細胞自噬的詳細機制。
  
  研究表明，自噬可以通過循環(huán)利用細胞蛋白質(zhì)和細胞器來促進癌細胞在營養(yǎng)限制時期對代謝應激的適應。這一現(xiàn)象與研究人員的發(fā)現(xiàn)一致，即外泌體中的circTGFBR2增強細胞自噬后，HCC細胞對饑餓應激的存活率更高。在本研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)ATG5在HCC腫瘤組織和細胞系中以與miR-205-5p相反的模式表達，雙熒光素酶報告基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-205-5p可以通過直接結(jié)合ATG5的3'UTR來抑制ATG5的轉(zhuǎn)錄。在挽救實驗中，circTGFBR2消除了miR-205-5p對靶ATG5的內(nèi)源性抑制作用，而ATG5的過表達挽救了HCC細胞中miR-205-5p模擬物對外泌體增強的自噬的阻斷。此外，通過體內(nèi)實驗證實，在HCC中過表達circTGFBR2可上調(diào)腫瘤組織中ATG5的表達，從而增強腫瘤細胞的自噬，促進腫瘤進展。這些觀察結(jié)果，結(jié)合在肝細胞外泌體中circTGFBR2作為主要功能分子的鑒定，表明外泌體增強的保護性自噬在HCC中通過circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5軸進行調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)表明circTGFBR2可能在外泌體載體中作為一種治療性RNA，通過減弱保護性自噬對HCC的促進作用來發(fā)揮治療作用。
  
  CircTGFBR2在體內(nèi)促進HCC進展和腫瘤細胞自噬
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，饑餓應激肝細胞來源的外泌體通過增強保護性自噬誘導肝癌細胞對饑餓應激的抵抗。本研究還報道了肝細胞外泌體通過外泌體circTGFBR2和circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5軸增強HCC細胞保護性自噬的新機制，為肝細胞和HCC細胞之間的相互作用提供了新的證據(jù)，并為HCC治療提供了潛在的治療靶點。
  
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