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  讓肺癌“降期”，重獲手術(shù)機(jī)會(huì)，新輔助免疫治療是怎么做到的？
  
  2020-02-20 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  免疫治療，尤其是PD-1抗體類藥物，是本世紀(jì)肺癌治療領(lǐng)域的重大突破。目前肺癌免疫治療的臨床研究，數(shù)據(jù)多的主要是晚期肺癌，不少晚期患者獲得了良好效果，有的患者甚至實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。那么，以手術(shù)為主要治療策略的早中期患者能否從免疫治療中獲益呢？
  
  01 新輔助免疫治療達(dá)到“降期”甚至“治愈”
  
  2014年，約翰霍普金斯大學(xué)的Forde教授發(fā)起一項(xiàng)研究，將PD-1抑制劑納武利尤單抗（O藥）應(yīng)用于可切除的非小細(xì)胞肺癌患者。
  
  其中一位患者在手術(shù)前就接受了納武利尤單抗治療。用藥后，肺癌原發(fā)灶發(fā)生了巨大的改變[1]：
  
  不僅“腫瘤”的樣子發(fā)生了巨大的改變，已經(jīng)不像一個(gè)實(shí)體腫瘤了。
  
  更神奇的是，隨后進(jìn)行手術(shù)把“腫瘤”取出來(lái)在顯微鏡下一看，之前奇形怪狀的腫瘤細(xì)胞都不見(jiàn)了！轉(zhuǎn)而被大量免疫炎性細(xì)胞取代：
  
  原則上免疫治療應(yīng)該在術(shù)前進(jìn)行
  
  有手術(shù)機(jī)會(huì)的早中期患者使用PD-1免疫治療，根據(jù)手術(shù)的時(shí)序關(guān)系可分為兩種方案：
  
  新輔助療法：手術(shù)前進(jìn)行
  
  輔助療法：手術(shù)后進(jìn)行
  
  術(shù)前用藥對(duì)于早中期患者來(lái)說(shuō)并不意外，理論上還有優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)?，相比術(shù)后再用，術(shù)前免疫治療有一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)，那就是——腫瘤本身還在！
  
  免疫療法的理論基礎(chǔ)就在于——對(duì)腫瘤細(xì)胞癌抗原的有效識(shí)別。術(shù)前腫瘤本身還在，這時(shí)恰好可以利用較高的腫瘤負(fù)荷，激活“躍躍欲試”的免疫細(xì)胞，讓免疫細(xì)胞們明確自己的作用目標(biāo)。即使術(shù)后還殘留了一些癌細(xì)胞，訓(xùn)練有素的免疫細(xì)胞還是能幫助身體“清理欲孽”。
  
  反過(guò)來(lái)，如果先做手術(shù)，殘余的癌細(xì)胞載量顯著下降了，癌抗原的識(shí)別與免疫細(xì)胞的激活效應(yīng)就“大打折扣”了。
  
  從藥物安全的角度講，術(shù)前免疫治療還有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，那就是沒(méi)有手術(shù)的打擊，患者對(duì)免疫藥物的耐受性更強(qiáng)，更不容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。咱們就更有機(jī)會(huì)順利完成規(guī)范治療。
  
  02 “主要病理緩解率”更能說(shuō)明新輔助免疫治療的有效性
  
  理論歸理論，臨床上要確保一個(gè)治療方案是切實(shí)有效的，既不能光靠理論猜想，也不能只看單個(gè)病例。還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來(lái)予以佐證。
  
  咱們上面提到的Forde教授，經(jīng)過(guò)了兩年的深入研究，他們?cè)跈?quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》更新了研究成果。21名患者術(shù)前接受兩周期的O藥治療（3mg/kg），每2周注射一次，首次治療后的第4周進(jìn)行手術(shù)。
  
  絕大多數(shù)患者（20名）實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完整切除，主要病理緩解率（MPR）達(dá)到45%，而且，七成以上的患者在一年半里未出現(xiàn)復(fù)發(fā)[1]。
  
  熟悉臨床研究的覓友一定會(huì)奇怪，這個(gè)“主要病理緩解率”（MPR）是什么？為什么不用“客觀緩解率”（ORR）這個(gè)大家比較熟悉的指標(biāo)呢？
  
  原來(lái)，“客觀響應(yīng)率（ORR）”描述的是用藥后出現(xiàn)腫瘤縮小這部分患者的比例。ORR是描述常規(guī)化療藥和靶向藥有效性的重要指標(biāo)，可在免疫治療方面就不太好使了。因?yàn)檫@些藥物是直接針對(duì)癌細(xì)胞的，一旦起效，腫瘤就會(huì)縮小。
  
  免疫治療則是通過(guò)激活免疫細(xì)胞的方式“剿滅”癌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞被增多的免疫細(xì)胞所替代。光看CT的話，“腫瘤”可能不僅沒(méi)縮小，可能還會(huì)變大，產(chǎn)生一種疾病發(fā)生“進(jìn)展”的錯(cuò)覺(jué)。
  
  影像學(xué)判斷ORR不好使了，醫(yī)生們只好通過(guò)顯微鏡來(lái)判斷療效。通過(guò)病理醫(yī)生在手術(shù)切除的“腫瘤組織”里尋找殘存的癌細(xì)胞，如果沒(méi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，或者腫瘤細(xì)胞數(shù)＜10%，就視為主要病理緩解。
  
  臨床研究NEOSTAR證實(shí)了MPR比ORR更有意義。在達(dá)到“主要病理緩解”（MPR）的患者中，僅60%在影像上看起來(lái)原發(fā)灶“縮小”了，“客觀響應(yīng)率”（ORR）會(huì)嚴(yán)重低估免疫治療的效果。
  
  除納武利尤單抗（O藥）之外，其他PD-(L)1免疫治療藥物也能在新輔助化療領(lǐng)域發(fā)揮積極作用。去年，ASCO2019年會(huì)上，我們看到了不少新輔助免疫治療的數(shù)據(jù)，令人欣喜。
  
  01 大型多中心試驗(yàn)LCMC3（ NCT02927301）
  
  該研究評(píng)估了阿特珠單抗術(shù)前新輔助治療。研究發(fā)現(xiàn)，可切除的ⅠB~ⅢB期NSCLC的患者接受2個(gè)周期的阿特珠單抗（ 1200mg，第1、22天）后手術(shù)，87%的Ⅲ期患者在1年內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)?；颊叩腗PR（病理反應(yīng)）率為76%。僅1例（1%）出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)[2]。
  
  02 II期對(duì)照試驗(yàn)NEOSTAR
  
  在這項(xiàng)研究中，44名可手術(shù)的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者術(shù)前接受了免疫治療，其中23名單獨(dú)使用O藥，21名使用納武利尤單抗+ CTLA4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）聯(lián)合治療。
  
  新輔助免疫治療在全體受試者中可取得25%的MPR率，其中N+I聯(lián)合免疫新輔助治療效果更好，MPR率可達(dá)44%。8位患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)“腫瘤”組織中完全沒(méi)有癌細(xì)胞了！也就是出現(xiàn)了“完全病理緩解（pCR）[3]。
  
  03 NADIM研究
  
  這是關(guān)于O藥另一項(xiàng)的研究，研究人員新輔助治療用藥是“O藥+化療“組合療法。46位患者中，86%的可手術(shù)ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者獲得了“主要病理緩解”（MPR），其中71%都是“完全病理緩解”（pCR）。
  
  這個(gè)聯(lián)合治療的結(jié)果比單獨(dú)化療，或單獨(dú)免疫療法都要好得多，實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合治療療效放大的目的。這也是為什么目前臨床上不推薦Ⅲ期患者單用免疫治療的原因。
  
  以上初步研究數(shù)據(jù)說(shuō)明，新輔助免疫療法是很有前景的。理論上，早中期患者通過(guò)新輔助免疫治療減少腫瘤負(fù)荷，讓手術(shù)對(duì)瘤體的切除更加全面，盡可能實(shí)現(xiàn)術(shù)后切緣陰性（無(wú)腫瘤細(xì)胞），降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減少后續(xù)治療次數(shù)。如果后續(xù)三期臨床試驗(yàn)患者的復(fù)發(fā)率確有下降趨勢(shì)，生存質(zhì)量也不受影響，那么新輔助“免疫+化療”將顛覆目前可手術(shù)肺癌患者的治療方案。
  
  03 早中期肺癌占比較高，臨床治療前景廣闊
  
  根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布的“2019中國(guó)癌癥患者生存質(zhì)量白皮書”的相關(guān)數(shù)據(jù)，處于早中期，也就是Ⅱ、Ⅲ期的腫瘤患者占全體受訪者的大部分（52.3%）。相比而言，晚期（Ⅳ期）患者僅占22.8%。
  
  雖然早中期患者是肺癌群體里的重要組成部分，可是他們卻不是目前許多新型治療方案的適應(yīng)癥人群。
  
  這部分患者的臨床預(yù)后明顯要好于晚期。但是，仍有不少患者，尤其是ⅢB期肺癌，由于存在局部進(jìn)展等情況失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，只能坐等疾病進(jìn)展。
  
  從治療角度來(lái)看，Ⅲ期和Ⅳ期患者的治療目的是不同的。IV期肺癌治愈（CR）可能性低，主要是延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。III期肺癌則有較大可能性實(shí)現(xiàn)治愈。
  
  中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)陳明教授就曾提到，國(guó)內(nèi)對(duì)肺癌治療現(xiàn)狀存在很大的誤區(qū)，臨床上常常把局部晚期（Ⅲ期肺癌）當(dāng)成晚期（IV期）肺癌治療。
  
  目前，已有部分NSCLC ⅢB期患友接受了新輔助免疫治療，實(shí)現(xiàn)了有效“降期”，使他們獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，從而增加治愈可能。
  
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