中山大學：結直腸癌潛在生物標志物和治療靶點
12月28日，中山大學研究學者在期刊《Cancer Letters》上在線發(fā)表題為“Discovery of Kinetin in inhibiting colorectal cancer progression via enhancing PSMB1-mediated RAB34 degradation”的研究論文，研究確定了PSMB1作為CRC的潛在生物標志物和治療靶點，以及Kinetin作為一種通過增強蛋白酶體依賴性致癌蛋白降解的抗癌藥物。
研究背景
CRC已成為中國第二常見的惡性腫瘤。約70％的中國診斷患者處于晚期，臨床結果仍然不理想。高達30％的II/III期CRC患者即使接受標準治療也會發(fā)生復發(fā)和轉移。此外，術后進展的CRC患者的5年生存率僅約為13％。因此，迫切需要揭示推動CRC進展的潛在機制，并鑒定對CRC患者有益的具有低毒性的潛在抗腫瘤藥物。
越來越多的證據表明，通過調節(jié)蛋白酶體亞單位的表達，細胞可以調節(jié)蛋白酶體介導的降解以滿足其特定需求。編碼20S蛋白酶體β6亞基的PSMB1基因是蛋白酶體二聚體組裝的檢查點。PSMB1突變顯著影響β6亞基整合到20S復合物中，從而影響蛋白酶體的組裝和活性。然而，尚未明確PSMB1在癌癥中的調節(jié)機制。它是否通過調節(jié)UPS影響腫瘤復發(fā)和轉移仍需進一步闡明。
Ras相關結合（RAB）蛋白是較大的小GTP酶家族，在人類中已知有近70個成員。這些蛋白在活躍的GTP結合形式和非活躍的GDP結合形式之間循環(huán)，作為分子開關協調特定效應蛋白的招募到不同的細胞內區(qū)域，從而控制囊泡的分離、剝離、運動和膜融合。先前的研究突出了RAB34在促進CRC細胞遷移和侵襲中的重要性，強調了其在CRC進展中的關鍵作用。
近年來，靶向蛋白質降解（TPD）已成為一種有前景的抗癌治療策略，通過誘導促進UPS識別和降解目標蛋白質的蛋白質-蛋白質相互作用。找到一種能夠通過PSMB1調節(jié)UPS功能的藥物可能對于CRC干預非常重要。
研究進展
在本研究中，研究人員探討了PSMB1在介導CRC進展中的作用和機制。通過使用CADD模型，篩選了由2509種FDA批準的藥物組成的DrugBank數據庫，以預測與PSMB1相關的藥物。首先確定了Kinetin，這是一種植物激素細胞分裂素，用于治療神經系統疾病，在CRC中可能是一種潛在的抗癌藥物。Kinetin可以增強PSMB1和RAB34之間的相互作用，隨后促進PSMB1介導的RAB34蛋白質降解。通過使用PDX和肝轉移模型，在臨床前階段進一步評估了Kinetin的抗癌功效。
研究結果
綜上所述，研究確定了PSMB1作為CRC的潛在生物標志物和治療靶點，以及Kinetin作為一種通過增強蛋白酶體依賴性致癌蛋白降解的抗癌藥物。
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