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浙江大學徐驍?shù)葓F隊合作發(fā)現(xiàn)肝細胞癌轉移調(diào)控新機制
2024-02-20
來源:轉化醫(yī)學網(wǎng)
2月15日,浙江大學徐驍及Chen Ronggao共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Integrated Multiomics Reveals Silencing of has_circ_0006646 Promotes TRIM21-Mediated NCL Ubiquitination to Inhibit Hepatocellular Carcinoma Metastasis”的研究論文,該研究使用多組學方法描繪circRNA和RBP的調(diào)控網(wǎng)絡。Has_circ_0006646(circ0006646)是一種未報道的HCC circRNA,與預后不良相關,circ0006646沉默能夠明顯抑制體內(nèi)轉移。總體而言,該研究描述了circRNA介導的NCL泛素化降解在HCC轉移中的綜合多組學景觀,并提供了一個新的治療靶點。
研究背景
肝細胞癌(HCC)占大多數(shù)原發(fā)性肝癌(75 - 85%),是第六大常診斷的癌癥,并已被公認為全球癌癥相關死亡的第三大原因。盡管在過去的70年里,化療、靶向藥物、免疫治療以及手術切除和肝移植(LT)等全身療法發(fā)展迅速,但HCC的5年生存率仍然不容樂觀。
轉移和復發(fā),或治療抵抗的后果共同決定了致命的HCC結果。轉移作為腫瘤細胞在全身的擴散和增殖,被證實是直接影響實體腫瘤患者5年生存率的主要因素,其范圍為5 ~ 30%。微血管浸潤(MVI)被認為是轉移的起始階段,它的存在會影響手術的有效性。因此,作為轉移的初始步驟,破譯MVI發(fā)生的分子機制尤為關鍵。
研究進展
為了驗證circ0006646對轉移能力的影響,研究人員首先測量了circ0006646在HCC細胞系和人正常肝細胞系(THLE-2)中的表達水平。與正常細胞系(THLE-2)相比,在HCC細胞系中觀察到circ0006646的表達顯著增加。研究人員設計了兩個sirna覆蓋circ0006646的后接位點。轉染兩種sirna后,circ0006646的表達被沉默,而PTK2的表達未被沉默,這意味著sirna精確地靶向circ0006646而不是其親本基因。
此外,上皮-間充質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是上皮細胞向間充質表型的轉化,是轉移過程中經(jīng)典的變化之一。在本研究中,當circ0006646被沉默時,被認為是EMT標志物的E cadherin和vimentin的表達水平分別升高和降低。這些變化隨后通過免疫組織化學(IHC)染色和免疫熒光(IF)測定證實。綜上所述,circ0006646沉默抑制HCC的侵襲和遷移。
另外,研究人員還構建了HCC PDX模型。通過侵襲實驗,研究人員發(fā)現(xiàn)circ0006646沉默也能抑制原發(fā)性HCC細胞的轉移能力。此外,NCL、p53、E cadherin的蛋白水平變化與HCC細胞系的結果一致。在應用PDX模型證實circ0006646是HCC患者的潛在治療靶點后,研究人員模擬臨床全身治療,將sh-circ0006646或shNC慢病毒(兩次注射,間隔一周)注射到小鼠尾靜脈,在小鼠脾臟注射熒光素酶標記的HCCLM3細胞。注射sh-circ0006646慢病毒可降低體內(nèi)HCC細胞的轉移能力,通過降低熒光強度、減少轉移和縮小腫瘤面積來測量??傊?,circ0006646是一個具有臨床轉化價值的治療靶點。
Circ0006646可能是治療肝癌轉移的潛在靶點
研究結論
綜上所述,本研究描述了circrna介導的NCL泛素化降解在HCC轉移中的綜合多組學景觀。Circ0006646是一種在肝細胞癌中表達上調(diào)的新RNA,可通過抑制K48泛素化穩(wěn)定表達NCL促進肝細胞癌轉移。P53通路在這一介導EMT發(fā)生的生物學過程中發(fā)揮了重要作用。
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