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  王冬來團隊：揭示調(diào)節(jié)肺癌轉(zhuǎn)移新機制
  
  2024-02-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年2月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王冬來課題組在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis”的研究文章，研究證明了 ZBTB11 是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)因子，并揭示了 ZBTB11 調(diào)節(jié)肺腫瘤轉(zhuǎn)移的多種機制。
  
  研究背景
  
  新的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，雖然肺癌發(fā)病率已降至第二位，但仍然是癌癥死亡的主要原因。肺癌在組織學(xué)上可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），后者可進一步分為腺癌（LUAD）、鱗狀細胞癌（LUSC）、大細胞癌等。在所有類型的肺癌中，超過40%是腺癌，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期的標志，是患者肺癌相關(guān)死亡的主要原因。然而，肺癌轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制仍不完全清楚。
  
  癌蛋白 SET起初是在急性未分化白血病（AUL）研究中發(fā)現(xiàn)的，在研究染色體易位引起的 DNA 斷點時發(fā)現(xiàn)了一種新的致癌 SET-CAN 融合基因。條件基因敲除小鼠模型中 SET 表達的完全喪失揭示了胚胎致死表型，證明了 SET 在調(diào)節(jié)正常發(fā)育中的關(guān)鍵作用。更引人注目的是，SET過表達是包括肺癌在內(nèi)的不同類型癌癥中的常見事件，這表明SET在成體細胞中的異常表達有助于腫瘤的發(fā)生和/或進展。通過單獨或聯(lián)合策略靶向異常 SET 可能會觸發(fā)細胞質(zhì)和細胞核參與的腫瘤機制，包括肺癌，干預(yù)。然而，決定 SET 用于肺癌轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)的細胞核內(nèi)的主要 TFs 仍然不明確。
  
  據(jù)報道，ZBTB11 參與了長鏈非編碼 RNA （lncRNA） DUBR 介導(dǎo)的肺癌細胞遷移和侵襲，這表明 ZBTB11 在肺癌進展過程中具有潛在作用。然而，ZBTB11 在肺癌中控制的精確轉(zhuǎn)錄譜、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和生物學(xué)后果在很大程度上仍然未知。
  
  研究進展
  
  為了研究肺癌細胞中 SET 和 ZBTB11 之間的功能相互作用，我們試圖鑒定 SET 介導(dǎo)的 ZBTB11 直接靶基因的調(diào)控。為此，我們首先在SET耗竭96小時后通過RNA-seq評估H1299細胞中的差異表達基因（圖3a）。如圖 3b 所示，我們鑒定了 164 和 145 個基因，它們在 SET 敲低時分別上調(diào)和下調(diào)。同樣，大多數(shù)SET調(diào)節(jié)的基因也富集在蛋白質(zhì)編碼類別中（~67%，207，圖3c）?；谶@些數(shù)據(jù)集，我們發(fā)現(xiàn)了 35 個推定的 ZBTB11 直接靶基因，這些基因受 SET（圖3d）的共調(diào)控。有趣的是，這些基因可以清楚地分為兩組：18 個基因在 SET 和 ZBTB11 耗竭時被轉(zhuǎn)錄抑制，17 個基因在 SET 和 ZBTB11 耗竭時被轉(zhuǎn)錄激活（圖3e）。SET/ZBTB11 共調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄譜表明 SET 可能與 ZBTB11 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面具有功能協(xié)同作用。值得注意的是，GO分析顯示，由共調(diào)控靶基因富集的頂級生物過程是“細胞外基質(zhì)組織”，與ZBTB11調(diào)控基因富集的生物過程完全相同（圖3f）。此外，使用靶標特異性引物的RT-qPCR測定進一步證實，參與細胞外基質(zhì)組織的MMP9、MMP19、SPARC、PECAM1、SPP1和COL14A1基因確實在H1299細胞中受到SET和ZBTB11的共同調(diào)節(jié)（圖3g）。在 H1975 肺癌細胞中，這些基因在 SET 和/或 ZBTB11 敲低時的類似轉(zhuǎn)錄調(diào)控也被概括。
  
  SET與ZBTB11在轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面合作
  
  總的來說，這些數(shù)據(jù)表明 SET 與 ZBTB11 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中合作，并促使我們關(guān)注 SET-ZBTB11 蛋白復(fù)合物在腫瘤發(fā)生和進展時調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)相關(guān)生物過程的潛在作用。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項研究中，我們將 ZBTB11 確定為細胞核中癌蛋白 SET 的結(jié)合伙伴。對 ChIP-seq 和 RNA-seq 的綜合分析表明，ZBTB11 在肺癌細胞中充當轉(zhuǎn)錄因子。SET通過作為輔因子與ZBTB11合作進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，SET和ZBTB11之間的相互作用在調(diào)節(jié)肺癌細胞的轉(zhuǎn)移行為中至關(guān)重要。從機制上講，我們發(fā)現(xiàn) MMP9 是有助于 SET-ZBTB11 復(fù)合物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)的主要下游效應(yīng)子。此外，ZBTB11 通過轉(zhuǎn)錄抑制 PRRG2 表現(xiàn)出一種作用模式，與 YAP1 的激活建立連接，以 SET-ZBTB11 復(fù)合物非依賴性方式促進肺腫瘤轉(zhuǎn)移。更重要的是，ZBTB11的條件性敲除可顯著抑制體內(nèi)遺傳病變誘導(dǎo)的原發(fā)性肺腫瘤的遠端轉(zhuǎn)移。綜上所述，我們的研究表明，SET結(jié)合伙伴ZBTB11在調(diào)節(jié)肺腫瘤轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。
  
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