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  復(fù)旦大學(xué)唐爽/宋少莉團(tuán)隊(duì)揭示非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制
  
  2024-03-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月21日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院唐爽/宋少莉教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Hypoxic Exosomal circPLEKHM1-Mediated Crosstalk between Tumor Cells and Macrophages Drives Lung Cancer Metastasis”。本研究中，研究人員通過(guò)系統(tǒng)分析非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞分泌的外泌體，發(fā)現(xiàn)了一種缺氧誘導(dǎo)的外泌體circPLEKHM1，它通過(guò)將巨噬細(xì)胞極化為M2型來(lái)驅(qū)動(dòng)NSCLC轉(zhuǎn)移。circPLEKHM1靶向治療顯著降低了體內(nèi)NSCLC轉(zhuǎn)移。本研究揭示了一種新的circRNA介導(dǎo)的機(jī)制，揭示了癌細(xì)胞如何在缺氧腫瘤微環(huán)境中與巨噬細(xì)胞相互作用以促進(jìn)轉(zhuǎn)移，并強(qiáng)調(diào)了外泌體circPLEKHM1作為肺癌轉(zhuǎn)移預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的重要性。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因，涉及腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(TME)之間的相互作用。肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。大約50%的晚期NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，治療選擇非常有限。轉(zhuǎn)移的治療仍然是一項(xiàng)重大臨床挑戰(zhàn)。
  
  缺氧和腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞是促進(jìn)轉(zhuǎn)移的潛在微環(huán)境因素。作為腫瘤微環(huán)境中的主要免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞優(yōu)先聚集在腫瘤的缺氧區(qū)域，在那里它們極化為M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行交流，促進(jìn)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。然而，缺氧腫瘤微環(huán)境指示巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍未得知。目前還缺乏阻斷腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞交流來(lái)對(duì)抗癌癥轉(zhuǎn)移的辦法。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  為了探討缺氧誘導(dǎo)的外泌體在NSCLC轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員首先研究了這些外泌體是否能直接影響NSCLC細(xì)胞的遷移。與PBS對(duì)照相比，在缺氧誘導(dǎo)的外泌體中只觀察到腫瘤細(xì)胞遷移的輕微增加，并且在缺氧和常氧外泌體中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的效果相當(dāng)。這些結(jié)果表明，缺氧誘導(dǎo)的外泌體在癌細(xì)胞遷移過(guò)程中除了直接影響外，還可能發(fā)揮重要作用。研究還表明，缺氧外泌體預(yù)處理的巨噬細(xì)胞對(duì)NSCLC細(xì)胞遷移能力的增強(qiáng)作用較為顯著，且可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞遷移，并上調(diào)NSCLC細(xì)胞中N-cadherin和波形蛋白的表達(dá)。這提示缺氧外泌體可通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
  
  為了研究circPLEKHM1-ASO在體內(nèi)的作用，研究人員通過(guò)心內(nèi)注射給肺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型施用circPLEKHM1-ASO。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，circPLEKHM1-ASO治療顯著降低了肺癌轉(zhuǎn)移并提高了總生存率，同時(shí)顯著降低了轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞中的circPLEKHM1水平。在另一肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床前小鼠模型中，獲得一致結(jié)果，即circPLEKHM1-ASO治療顯著降低了NSCLC的骨轉(zhuǎn)移。此外，體內(nèi)微CT掃描顯示，circPLEKHM1-ASO治療顯著減少了NSCLC荷瘤小鼠骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中的骨破壞，并增加了骨密度。與此一致的是，在circPLEKHM1-ASO治療的小鼠腫瘤中發(fā)現(xiàn)了M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物(CD206和CD115)表達(dá)和OSMR表達(dá)的顯著降低。這證明，circPLEKHM1通過(guò)調(diào)節(jié)OSMR介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化來(lái)促進(jìn)NSCLC的轉(zhuǎn)移?？傊?，circPLEKHM1-ASO在體內(nèi)顯著抑制了NSCLC轉(zhuǎn)移并減少了腫瘤M2型巨噬細(xì)胞。
  
  研究結(jié)果還表明，circPLEKHM1是通過(guò)OSMR介導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞抑制NSCLC轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。
  
  缺氧誘導(dǎo)的外泌體circPlEKHM1通過(guò)巨噬細(xì)胞促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)外泌體circPLEKHM1作為一種在NSCLC中強(qiáng)有力的缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移促進(jìn)環(huán)狀RNA，作為NSCLC轉(zhuǎn)移的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。外泌體circPLEKHM1對(duì)TME中的缺氧做出反應(yīng)，并作為癌細(xì)胞-巨噬細(xì)胞串?dāng)_的信使，通過(guò)增強(qiáng)PABPC1-eIF4G相互作用作為調(diào)節(jié)OSMR介導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵支架來(lái)促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移。
  
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