新發(fā)現！中國科學院揭示促進TCR-T癌癥免疫治療的新策略
4月13日，中國科學院研究團隊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells”的研究論文，體外和體內數據表明，STING靶向和TCR-T療法的進展為STING激動劑與親和增強TCR-T或其他方法相結合的臨床開發(fā)和應用提供了新信息。
研究背景
免疫療法是癌癥治療領域的一項突破性技術;然而，有一部分患者對這種治療沒有反應。它受到腫瘤異質性、腫瘤特異性抗原靶點缺失和調節(jié)性腫瘤環(huán)境的阻礙。以T細胞為基礎的免疫療法已被證明是對抗癌癥的有效方法。T細胞受體工程化T細胞(TCR-T)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)是基于T細胞的過繼療法，通過基因修飾天然T細胞用于癌癥免疫治療。CAR-T療法在B細胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有顯著療效，而大多數實體腫瘤對CAR-T細胞的反應較差。TCR-T療法因其在實體瘤治療中的空前前景而受到越來越多的關注。
近年來，在癌癥治療中出現了靶向先天免疫的新策略，包括DNA感應cGAS/STING通路，Toll樣受體（TLR），核苷酸結合寡聚結構域樣受體NLRP3和視黃酸誘導基因I（RIG-I）樣受體（RLR）。 近期報道，STING激動劑DMXAA和cGAMP大大增強了CAR-T細胞在腫瘤微環(huán)境中的持久性。先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)之間的串擾可能是優(yōu)化持續(xù)抗原特異性免疫的必要條件。
STING通路是一種先天免疫通路，可激活多種下游信號轉導事件，常見的是IRF3激活和IFN-β基因表達。STING是一種新的潛在靶點，STING激動劑近期在癌癥免疫治療中顯示出潛在的應用。因此，STING激動劑正在被開發(fā)為一種新的癌癥治療藥物，對STING通路調控的更好理解正在導致候選免疫調節(jié)靶點的擴大。
STING蛋白可感知環(huán)狀二核苷酸并誘導I型IFN和促炎細胞因子的表達。I型IFN信號轉導在先天免疫反應中起著至關重要的作用，并對不同的免疫細胞產生多種影響，包括增強自然殺傷細胞的細胞毒性能力及其分泌IFN-γ的潛力。近期有報道稱，STING激動劑diABZI可增強膠質母細胞瘤的抗腫瘤免疫和放療。
研究發(fā)現
研究人員系統(tǒng)地研究了STING激動劑diABZI與適應性免疫系統(tǒng)之間的串擾功能和機制。研究人員建立了NY-ESO-1全敲除Mel526細胞，發(fā)現diABZI激活了STING培養(yǎng)基和TCR信號通路。此外，流式細胞術結果顯示，STING激動劑diABZI誘導的癌細胞抗原呈遞也提高了TCR-T細胞在體外和體內對腫瘤細胞的親和力。研究結果表明，diABZI通過激活STING培養(yǎng)基和TCR信號通路，改善干擾素γ表達，增加腫瘤細胞的抗原呈遞，從而提高TCR-T的免疫治療效果。這表明STING激動劑可以作為一種促進TCR-T癌癥免疫治療的策略。
研究結論
綜上所述，體外和體內數據表明，STING靶向和TCR-T療法的進展為STING激動劑與親和增強TCR-T或其他方法相結合的臨床開發(fā)和應用提供了新信息。
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