Nature子刊:徐明/姜長濤團隊揭示糖尿病性心肌病的治療新靶點
代謝失衡,尤其是脂質代謝失衡是糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DbCM)的關鍵特征,可導致心肌重構和心臟功能障礙。維持心肌代謝平衡是DbCM的主要治療策略。脂肪酸是心臟產生ATP的主要底物,在正常成年人心臟中占能量供應的70%以上,在糖尿病患者中這一比例更高。脂肪酸代謝包括脂肪酸的攝取、合成和消耗。在糖尿病患者中,胰島素抵抗和循環(huán)游離脂肪酸(FFA)升高可促進脂肪酸攝取并觸發(fā)細胞內脂質積累,冗余的脂肪酸引起細胞脂毒性并破壞能量供應,對DbCM的心臟功能障礙有重要作用。
CD36是一種定位于細胞膜的脂肪酸轉運酶,被認為是主要的脂肪酸轉運體,在脂質穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關重要的作用。CD36是導致糖尿病細胞攝取過量脂肪酸的主要原因,然而,CD36過度激活的詳細機制及其調控策略仍不完全清楚。
已知膽汁酸代謝在心血管和代謝疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。TGR5作為一個主要的膽汁酸受體,已被認為與代謝調節(jié)和心肌保護有關。然而,膽汁酸-TGR5通路在維持心臟代謝穩(wěn)態(tài)中的確切作用仍然不清楚。
2024年5月2日,北京大學徐明、姜長濤團隊在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為:Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy 的研究論文。
該研究發(fā)現,患有糖尿病性心肌病的患者血漿膽汁酸水平降低,在小鼠模型上的研究先,TGR5的缺失增強了心臟脂肪酸攝取,導致脂質積累。從機制上講,TGR5的缺失通過棕櫚酰轉移酶DHHC4介導的CD36棕櫚?;?,促進了CD36在質膜上的定位。這些發(fā)現表明,TGR5-DHHC4通路調節(jié)心臟脂肪酸攝取,這突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治療潛力。
作為膽固醇的衍生物,膽汁酸(bile acid,BA)及其代謝級聯(lián)反應參與了包括動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病在內的多種代謝性疾病,這是通過與膜結合的TGR5和核法尼醇X受體(FXR)結合實現的。在糖尿病患者和動物模型中觀察到膽汁酸的血漿水平改變,特別是那些偏向TGR5受體激活的膽汁酸,這表明糖尿病與膽汁酸代謝途徑之間存在關聯(lián)。
TGR5在多種組織中表達,包括脂肪組織、腸道、膽囊和大腦,廣泛調節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)。之前的研究顯示,TGR5還在心臟中表達,并參與維持心肌梗塞后和肝硬化性心肌病的心臟功能。關于脂質代謝,已經顯示TGR5的缺失通過減少白色脂肪組織中的脂肪酸氧化(FAO)和增加脂肪酸吸收到肝臟,加劇了酒精誘導的脂肪肝和肝損傷??紤]到糖尿病中異常的膽汁酸-TGR5信號通路,以及TGR5與代謝穩(wěn)態(tài)之間的密切關系,以及膽汁酸-TGR5信號通路與CD36調節(jié)之間的神秘關系,研究團隊探索了TGR5對糖尿病性心肌病(DbCM)和脂質代謝的影響。
在這項研究中,研究團隊利用心肌特異性敲除TGR5的轉基因小鼠,在高脂飲食(HFD)/鏈脲佐菌素(STZ)處理或在糖尿病db/db遺傳背下飼養(yǎng),以誘導心臟脂毒性,研究TGR5在心臟脂質代謝中的作用。
研究結果表明,TGR5抑制心臟脂肪酸的攝取和脂質積累。這些結果在用TGR5激動劑INT-777或膽汁酸去氧膽酸(DCA)和?;悄懰幔═CA)治療的小鼠中得到了進一步驗證。此外,TGR5敲除促進了CD36的棕櫚?;湍ざㄎ?,這一過程由棕櫚酰轉移酶DHHC4介導。在DHHC4敲低后,TGR5敲除誘導的心肌功能異常得到逆轉。值得注意的是,在糖尿病性心肌損傷患者中,TGR5調節(jié)的膽汁酸,尤其是去氧膽酸(DCA),被發(fā)現降低了。這些發(fā)現強調了TGR5作為治療糖尿病性心肌病(DbCM)的潛在靶點在調節(jié)心臟脂質代謝中的作用。
值得一提的是,Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了題為:Bile acids for diabetic cardiomyopathy 的 News & Views 文章。
該文章指出,糖尿病可通過在心肌細胞中積累有毒脂質而損害心肌細胞功能,進而導致導致心力衰竭。徐明、姜長濤團隊的這項研究表明,激活膽汁酸受體TGR5可限制脂肪酸進入心肌細胞,防止糖尿病性心肌病的發(fā)生。
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