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  廣州中醫(yī)藥大學發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌治療新機制
  
  2024-08-13 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月8日，廣州中醫(yī)藥大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“冬凌草乙素 Promotes Hepatocellular Carcinoma Mitochondrial Apoptosis by Stabilizing Keap1-PGAM5 Complex”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，冬凌草乙素顯著抑制了HCC細胞的增殖和遷移。利用生物素標記的冬凌草乙素進行靶向捕獲和HuProtTM人類蛋白質組芯片V4.0，研究人員發(fā)現(xiàn)冬凌草乙素靶向Keap1并促進Keap1-PGAM5復合體的形成，導致PGAM5的泛素化。冬凌草乙素被發(fā)現(xiàn)通過PGAM5激活胱氨酸依賴的線粒體途徑，導致PGAM5的泛素化，從而導致HepG2細胞線粒體損傷和ROS產(chǎn)生，促進線粒體凋亡。在體外獲得PGAM5 IE 12-mer肽和Keap1 Kelch結構域的共結晶結構。利用分子動力學模擬確認冬凌草乙素與Keap1-PGAM5復合物的結合?；谏疃纫蕾嚨膭討B(tài)模擬發(fā)現(xiàn)，冬凌草乙素可以誘導Keap1-PGAM5相互作用口袋的收緊，從而穩(wěn)定蛋白質復合物的形成。研究人員觀察到冬凌草乙素在BALB/c裸鼠異種移植腫瘤模型中能有效抑制腫瘤生長并促進腫瘤細胞凋亡。這些研究結果為基于Keap1-PGAM5復合物機制的黃酮醇類化合物的抗肝癌特性提供了新的見解。
  
  背景知識
  
  肝細胞癌(HCC)是一種與慢性肝病和肝硬化相關的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。近年來，肝癌的發(fā)病率急劇上升，成為全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因。發(fā)病率和死亡率之間的相關性(每年830000例死亡)表明了與這種疾病相關的不良預后。不幸的是，HCC通常很難在早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例在中晚期被診斷出來。目前，免疫治療和化療是患者的較佳治療選擇。此外，大多數(shù)診斷為HCC的患者在手術切除或消融術后復發(fā)，或起初診斷時已處于晚期。因此，肝癌患者迫切需要更有效的治療方案，而分子靶向治療是一種較有前景的治療方法，與現(xiàn)有治療方法相比，可能在降低全身毒性和副作用的情況下提供更好的療效。
  
  PGAM5是一種線粒體蛋白，參與細胞死亡、代謝和應激反應等多種細胞過程。PGAM5水平升高與HCC、黑色素瘤、非小細胞肺癌和胃癌密切相關，但PGAM5在HCC中的確切作用尚不清楚。PGAM5主要由一個跨膜結構域、一個包含調節(jié)多聚化基序的連接域、一個NxESGE基序和一個PGAM5結構域組成。PGAM5的NxESGE基序與Keap1的Kelch結構域相互作用，其c端與Bcl-xL結合。keap1依賴的泛素化導致蛋白酶體依賴的PGAM5和Bcl-xL降解，從而誘導細胞凋亡。目前的研究表明，keap1介導的PGAM5泛素化降解在人結直腸癌(CRC)中是活躍的。此外，Keap1-PGAM5信號通路已在人類卵巢癌、乳腺癌、心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷中進行了研究。靶向Keap1-PGAM5復合物介導的新信號通路可能是改善HCC患者生存結局的一種新的治療策略。
  
  冬凌草乙素是從冬凌草中提取的一種二萜類化合物。冬凌草乙素具有多種免疫活性，包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗腫瘤作用。既往研究也表明，冬凌草乙素可以通過影響細胞代謝和鐵死亡介導的細胞死亡來抑制胰腺癌細胞的生長。在癌癥方面，冬凌草乙素已被證明通過影響特定的信號通路如JAK2和STAT3信號通路誘導胃癌細胞凋亡。另一項研究表明，冬凌草乙素通過激活p38通路及其下游靶點caspase 3、Bax等誘導結腸癌細胞凋亡。盡管冬凌草乙素對多種惡性腫瘤有效，但其在HCC中的確切功能和作用機制仍不清楚。
  
  冬凌草乙素通過PGAM5相關通路促進線粒體凋亡
  
  PGAM5可以通過與Bcl-xL相互作用參與細胞凋亡。Bcl-2蛋白家族作為一種凋亡調節(jié)因子，包含了促凋亡和促生存兩種成員。由于Bcl-2家族驅動線粒體外膜通透性改變，從而激活了依賴于凋亡誘導因子和caspase的細胞凋亡。在細胞凋亡過程中，線粒體外膜通透性的改變導致細胞色素c的釋放，進而激活caspase。先前的研究表明，吡啶酮可以促進PGAM5的泛素化。因此，研究人員推測吡啶酮可以通過泛素化PGAM5參與細胞凋亡。研究人員檢測了Bcl-2家族中與凋亡相關的蛋白質，如Bax、Bad、Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達水平。此外，用蛋白質免疫印跡實驗檢測了吡啶酮處理后HepG2細胞中PGAM5和Bcl-xL的表達水平。結果顯示，吡啶酮處理后的HepG2細胞中PGAM5和Bcl-xL的表達水平均顯著降低（分別降低0.6倍和0.4倍）。使用冬凌草乙素治療后，Bax和Bad的蛋白表達增加，而Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達減少。與蛋白表達水平相似，冬凌草乙素顯著降低了HepG2細胞中Bcl-xL mRNA的表達，同時Bax和Bad的mRNA表達顯著增加。此外，冬凌草乙素治療后，Mcl-1的mRNA表達顯著降低。這些數(shù)據(jù)表明，冬凌草乙素可以通過調節(jié)Bcl-2家族的凋亡蛋白來誘導HepG2細胞發(fā)生凋亡。
  
  冬凌草乙素對肝癌細胞線粒體凋亡和ROS的影響
  
  研究人員進一步研究了冬凌草乙素對線粒體的影響。首先，研究人員評估了冬凌草乙素處理對HepG2細胞線粒體通透性轉換孔(mPTP)開放的影響。研究人員通過Cyto蛋白和轉錄水平進一步評估冬凌草乙素對caspase依賴通路的影響。綜上所述，研究結果表明冬凌草乙素處理激活了caspase依賴的線粒體通路，導致HepG2細胞線粒體損傷和ROS產(chǎn)生。
  
  研究小結
  
  綜上所述，本研究揭示了冬凌草乙素和Keap1-PGAM5復合物的藥理活性。冬凌草乙素促進Keap1與PGAM5的相互作用，導致線粒體凋亡通路的激活。PGAM5上的殘基Glu79在復合體形成中起關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)對開發(fā)HCC和其他癌癥的新治療策略具有啟示意義。
  
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