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  南方醫(yī)科大學發(fā)文：揭示小細胞肺癌化療耐藥治療新策略
  
  2024-08-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月13日，南方醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CDK4/6 Inhibitors Impede Chemoresistance and Inhibit Tumor Growth of Small Cell Lung Cancer”，本研究中，本研究通過建立小鼠模型、SCLC細胞系來源的異種移植(CDX)模型和SCLC患者來源的異種移植(PDX)模型來揭示CDK4/6is對SCLC化療耐藥的潛在影響。本研究發(fā)現(xiàn)，cdk4 /6是帕博西尼(PD)或瑞博西尼(LEE)聯(lián)合化療藥物顯著抑制SCLC腫瘤生長。從機制上講，cdk4 /6在SCLC中不通過典型的(RB)依賴軸發(fā)揮作用。cdk4 /6通過ambra1 -溶酶體信號通路誘導損傷性自噬。AMBRA1蛋白表達上調(diào)導致CDK6通過自噬降解，隨后TFEB和TFE3核易位抑制導致溶酶體相關(guān)基因水平下調(diào)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CDK6在SCLC腫瘤中的表達高于正常組織，并與SCLC患者的生存和預后相關(guān)。最后，這些發(fā)現(xiàn)表明，CDK4/6is聯(lián)合化療可能是SCLC患者的潛在治療選擇。
  
  背景知識
  
  SCLC是一種侵襲性疾病，約占肺癌病例的15%。SCLC是一種預后較差的惡性腫瘤，具有快速生長、早期轉(zhuǎn)移擴散和初始治療反應性的特點。轉(zhuǎn)移性SCLC的主要一線治療是化療，通常是鉑類和依托泊苷或伊立替康聯(lián)合治療。對于非轉(zhuǎn)移性疾病，誘導放化療后無轉(zhuǎn)移的患者應考慮預防性腦照射。SCLC患者對一線鉑類化療非常敏感，超過50%的患者有效。然而，在短暫的緩解后，臨床試驗中的中位無進展生存期不到5個月。作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌程序性腫瘤，SCLC在病理學和分子生物學上均不同于其他肺癌類型。TP53和RB1的失活是SCLC常見的遺傳學改變。其他信號通路如Notch信號、活化B細胞的核因子K輕鏈增強子信號也常被中斷。SCLC的高突變負荷可能為其治療干預提供機會。
  
  CDK4/6的藥物抑制劑在乳腺癌和其他類型癌癥患者中顯示出有前景的療效。CDK4/6抑制劑的主要作用機制是抑制RB1蛋白磷酸化和誘導細胞周期阻滯。最近的研究表明，CDK4/6抑制劑可通過其他方式改變癌細胞生物學，如調(diào)節(jié)絲裂原激酶信號的調(diào)節(jié)、增強癌細胞的免疫原性和誘導癌細胞的衰老表型。然而，幾乎所有的信號都是通過介導RB1的功能來促進細胞周期進程的，而RB1的功能是通過細胞周期蛋白-CDK復合物的單磷酸化和隨后的過度磷酸化來實現(xiàn)的。最近，一項研究表明，在接受化療的SCLC患者中，CDK4/6抑制可通過增強T細胞活化來增強化療療效。然而，一項臨床研究表明，化療前給予CDK4/6抑制劑改善了患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，而對廣泛期小細胞肺癌的化療無影響。除了誘導細胞周期阻滯，CDK4/6抑制劑發(fā)揮抗腫瘤活性的其他機制需要闡明。
  
  細胞周期蛋白依賴激酶6參與SCLC化療耐藥
  
  為了評估耐藥SCLC細胞的基因表達譜，研究人員首先進行了mRNA測序并鑒定了5374個差異表達基因。與H69細胞相比，H69AR細胞中1307個基因表達上調(diào)，3067個基因表達下調(diào)。與H69細胞相比，CDK6是H69AR細胞中上調(diào)的基因之一，研究人員通過qPCR和蛋白質(zhì)免疫印跡驗證了部分上調(diào)的mRNA結(jié)果。研究人員進行了qPCR分析，發(fā)現(xiàn)與H69和H446細胞相比，CDK6, CDK4, RB1和Cyclin D1在H69AR和H446DDP細胞中上調(diào)。為了驗證CDK4/6抑制劑與化療藥物之間的協(xié)同作用，研究人員進行了這些藥物之間的協(xié)同分析。結(jié)果表明，PD和LEE均與VP16有協(xié)同作用。在H69、H446和H446DDP中，PD和LEE與VP16的協(xié)同效應見圖S1C。為了進一步證實RNA測序結(jié)果，研究人員進行了蛋白質(zhì)印跡實驗，發(fā)現(xiàn)與H69和H446細胞相比，H69AR和H446DDP細胞中CDK6蛋白表達上調(diào)，而CDK4蛋白表達沒有上調(diào)。為了揭示CDK6在SCLC化療耐藥中的作用，研究人員使用CRISPR敲除質(zhì)粒(CDK6 sgRNA)和CDK6 siRNA敲除CDK6。轉(zhuǎn)染CDK6 sgRNA質(zhì)粒和CDK6 siRNA后，研究人員使用化療藥物處理細胞。結(jié)果顯示，在H69AR細胞中，CDK6敲除或敲低可顯著降低化療藥物的IC50值。同時，在H69細胞中使用腺病毒過表達CDK6, CDK6過表達增加了H69細胞中化療藥物的IC50值。CDK6敲低降低了化療處理的H446DDP細胞的IC50值，而CDK6過表達增加了化療處理的H446細胞的IC50值。隨后，研究人員在化療處理的細胞中檢測細胞活力，結(jié)果表明SCLC化療耐藥細胞對化療藥物耐藥，導致更高的IC50值。CDK4/6抑制劑的主要作用是通過細胞周期蛋白- CDK復合物的單磷酸化和隨后的過度磷酸化來介導RB1的功能。作為一種RB1失活的細胞類型，SCLC細胞似乎不是CDK4/6抑制劑的靶點。意外的是，PD(0.5μm)或LEE(0.8μm)不僅下調(diào)了化療藥物對H69AR和H446DDP細胞的IC50值，而且下調(diào)了H69和H446細胞的IC50值。PD和LEE是一系列1- h -吡唑-3-碳卡胺衍生物的一部分，已對其CDK抑制活性進行了評估。研究人員進行了蛋白質(zhì)印跡分析，發(fā)現(xiàn)PD或LEE處理誘導的CDK6蛋白表達下調(diào)具有時間依賴性。這提示CDK6參與SCLC化療耐藥的發(fā)生，靶向CDK6可能在體外逆轉(zhuǎn)SCLC化療耐藥。
  
  細胞周期蛋白依賴激酶6參與了SCLC的化療耐藥
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員提供了有力的證據(jù)證明CDK4/6抑制劑能夠抑制小細胞肺癌的化療耐藥性。研究人員還證明，CDK4/6抑制劑通過破壞溶酶體功能導致化療耐藥的小細胞肺癌細胞死亡。研究人員提供了證據(jù)證明CDK4/6抑制劑能夠克服小細胞肺癌細胞的化療耐藥性，并證實CDK4/6抑制劑在溶酶體活動中發(fā)揮著重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為CDK4/6抑制劑在小細胞肺癌患者中的應用提供了基本機制支持，這可能是逆轉(zhuǎn)小細胞肺癌化療耐藥性的一種可能的治療方法。
  
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