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  中山大學發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝內膽管癌治療新靶點
  
  2024-08-27 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月23日，中山大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》發(fā)表了題為“UCK2 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression and desensitizes cisplatin treatment by PI3K/AKT/mTOR/autophagic axis”的研究論文，本研究中，研究人員通過敲低和過表達UCK2來評估UCK2對iCCA細胞癌變和順鉑治療反應的影響，并通過CCK8-kit實驗和平板克隆形成實驗檢測UCK2對腫瘤細胞增殖活性的影響。研究人員還通過蛋白質免疫印跡實驗檢測UCK2和PI3K/AKT/mTOR/自噬軸相關生物標志物的蛋白水平，并通過劃痕實驗和遷移實驗檢測了細胞遷移和侵襲能力，研究表明UCK2在iCCA組織中的表達明顯高于癌旁正常組織。生物學上，在體內外模型中，UCK2過表達可促進iCCA細胞增殖，并使iCCA對順鉑脫敏。機制上，UCK2通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制自噬，促進iCCA進展和順鉑耐藥。UCK2在iCCA中的高表達與腫瘤的侵襲性、較差的生存率和較低的化療敏感性相關，UCK2通過調控PI3K/AKT/mTOR/自噬軸促進iCCA進展并對順鉑治療脫敏，UCK2可作為預測iCCA患者預后及藥物敏感性的生物標志物。
  
  背景知識
  
  肝內膽管癌（iCCA）是過去十年來第二常見的原發(fā)性肝癌，其發(fā)病率不斷上升。與肝細胞癌（HCC）不同，大多數(shù)iCCA發(fā)生在非硬化的肝臟中，尚未發(fā)現(xiàn)明確的風險因素，這使得其診斷困難。因此，大多數(shù)iCCA患者在診斷時已處于晚期，失去了接受根治性手術的機會。除了根治性手術外，鉑類為基礎的化療是主要的系統(tǒng)性治療方法，用于消除微小轉移灶并降低復發(fā)風險。盡管采用了標準治療方案，仍有相當一部分患者遭受復發(fā)和腫瘤誘導死亡，部分原因是鉑類藥物治療的耐藥性和面對耐藥性時缺乏治療靶點。因此，識別新的治療靶點并揭示iCCA藥物耐藥的潛在機制具有重要意義。
  
  (Uridine-cytidine kinase, UCK)是嘧啶核苷酸生物合成修復途徑中的限速酶，已被證明可促進多種腫瘤的進展和耐藥。人類有兩個UCK基因(UCK1和UCK2)， UCK2的催化功能效率比UCK1高15 ~ 20倍，因此UCK2在生物功能調節(jié)方面表現(xiàn)出更強的能力。據(jù)報道，UCK2在肺癌、乳腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、結直腸癌、胰腺癌和HCC等多種癌癥中表達上調。在HCC、胰腺癌和肺癌中，UCK2的表達與較差的總生存率呈正相關。此外，功能研究證實敲低UCK2可通過Stat3通路和EGFR/AKT通路抑制肝癌細胞的增殖和遷移。UCK2可能通過多種途徑參與多種腫瘤的惡性進展。然而，UCK2在iCCA中的作用尚未被完全研究。
  
  UCK2 過表達促進 iCCA 進展
  
  為了驗證UCK2在iCCA進展中的功能，研究人員使用攜帶UCK2的慢病毒構建了穩(wěn)定的UCK2過表達RBE和HuCCT1細胞系。通過qPCR和蛋白質免疫印跡實驗驗證了UCK2的過表達效率。UCK2過表達顯著促進iCCA細胞的增殖和克隆形成。細胞劃痕實驗表明，UCK2過表達促進RBE和HuCCT1的遷移能力。遷移和侵襲實驗表明，UCK2過表達促進iCCA細胞的遷移和侵襲能力。研究人員將UCK2過表達RBE細胞和對照細胞進一步皮下注射到裸鼠體內，以驗證UCK2在體內對iCCA生長的影響。與對照組相比，UCK2過表達組腫瘤體積更大。兩組體重無顯著差異。UCK2過表達組的腫瘤重量和體積顯著高于對照組。此外，免疫組織化學染色結果顯示，UCK2過表達組的Ki67表達顯著高于對照組。
  
  UCK2通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路促進iCCA進展
  
  研究人員使用蛋白質免疫印跡實驗驗證了PI3K/AKT/mTOR通路的關鍵標志物的蛋白水平。與對照組細胞相比，shUCK2細胞中磷酸化的AKT和mTOR蛋白的表達顯著降低，而UCK2過表達細胞中磷酸化的AKT和mTOR蛋白的表達顯著高于Control-Vector細胞。這一發(fā)現(xiàn)進一步通過使用小鼠移植瘤的p-AKT IHC染色得到確認。結果表明，在MLN0128（mTOR1/2抑制劑）治療后，磷酸化的AKT和mTOR蛋白顯著降低，而PI3K、AKT和mTOR的表達無顯著差異。UCK2敲低加上MLN0128治療顯示出磷酸化AKT和mTOR蛋白的較低水平。
  
  UCK2通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路促進iCCA進展
  
  研究結果顯示，在AKT抑制劑MK-2206治療后，AKT和mTOR的磷酸化蛋白顯著降低，而PI3K、AKT和mTOR的表達無顯著差異。UCK2敲低加上MK-2206治療顯示出磷酸化AKT和mTOR蛋白水平較低。此外，結果顯示，在PI3K抑制劑GDC-0941治療后，PI3K、AKT和mTOR的磷酸化蛋白顯著降低，而AKT和mTOR的表達無顯著差異。UCK2敲低加上GDC-0941治療顯示出磷酸化AKT和mTOR蛋白水平較低。
  
  UCK2過表達可使iCCA細胞對順鉑脫敏
  
  研究人員通過免疫組織化學染色檢測UCK2在10例化療耐藥和10例化療敏感的肝內膽管癌組織中的表達，探討UCK2在順鉑治療肝內膽管癌中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)UCK2在iCCA化療耐藥患者中的表達高于敏感患者。然后評估了順鉑治療后UCK2表達的變化。研究人員發(fā)現(xiàn)順鉑在RBE和HuCCT1細胞中以劑量依賴性和時間依賴性的方式誘導UCK2的上調。UCK2表達下調增加了順鉑對HuCCT1和RBE細胞的DNA損傷。果然，下調UCK2可以增加HuCCT1和RBE細胞對順鉑的敏感性。然后研究人員檢測了UCK2過表達是否與順鉑處理的iCCA細胞有相反的作用。正如預期的那樣，UCK2過表達使HuCCT1和RBE細胞對順鉑處理不敏感。過表達YTHDF2可降低HuCCT1和RBE細胞對順鉑的DNA損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明UCK2有助于iCCA對順鉑的脫敏。
  
  研究小結
  
  因此，基于這些結果，研究人員得出UCK2可以促進ICC的腫瘤發(fā)生，并使ICC對順鉑治療脫敏的結論。
  
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