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  西南大學崔紅娟團隊：TRIP13有望成為胃癌治療的新靶點
  
  2024-08-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年8月26日，西南大學醫(yī)學研究院崔紅娟團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“TRIP13 regulates progression of gastric cancer through stabilising the expression of DDX21”的研究論文。研究結(jié)果表明，TRIP13是治療胃癌的一種有前途的生物標志物，HDAC1-TRIP13/DDX21軸可能為胃癌患者的臨床治療，提供堅實的理論基礎(chǔ)。
  
  研究介紹
  
  胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因。胃癌患者的中位總生存期（OS）為16個月。已確定的胃癌風險因素包括飲食和生活方式因素，例如幽門螺桿菌感染、吸煙和肥胖，以及基因突變和不穩(wěn)定。腹腔鏡輔助遠端胃切除術(shù)和傳統(tǒng)的開腹遠端胃切除術(shù)，已被推薦為早期胃癌的標準治療方案。胃癌早期惡性腫瘤較低的患者通常無癥狀，并且觀察到許多患者在診斷時處于晚期，導致預后不良和高復發(fā)率。
  
  甲狀腺激素受體相互作用因子13（TRIP13）基因，編碼一種與甲狀腺激素受體相互作用的蛋白質(zhì)，也稱為激素依賴性轉(zhuǎn)錄因子。TRIP13已被證明可以調(diào)節(jié)胚囊，監(jiān)測有絲粒微管在有絲分裂和減數(shù)分裂期間的附著。TRIP13是與各種細胞活性蛋白相關(guān)的ATP酶家族的成員，在許多物種中高度保守?，F(xiàn)有研究表明，TRIP13在胃癌中高度表達，并參與胃癌細胞的增殖和凋亡。
  
  RNA結(jié)合蛋白（RBP）是一種用于相分離的特征蛋白。DDX21作為一種RNA解旋酶，主要參與核糖體RNA合成和核糖體生物發(fā)生的調(diào)節(jié)。近期的研究證實，DDX21在胃癌中高表達，并通過去泛素酶USP10泛素化。團隊發(fā)現(xiàn)，TRIP13和DDX21相互結(jié)合，TRIP13可以通過穩(wěn)定DDX21的表達，來促進胃癌的發(fā)展。
  
  本研究揭示了胃癌中TRIP13異常激活的原因，推斷TRIP13可能成為胃癌早期診斷的生物標志物。HDAC1-TRIP13/DDX21軸為治療胃癌患者，提供了有前途的理論基礎(chǔ)。
  
  研究進展
  
  TRIP13抑制DDX21的泛素化降解
  
  DDX21在預后不良的胃癌患者中高表達。敲低DDX21的表達，可以顯著抑制小鼠胃癌細胞的皮下腫瘤發(fā)生能力。DDX21蛋白表達，在TRIP13敲低的胃癌細胞中降低。然而，DDX21的mRNA表達，在TRIP13敲低的細胞中沒有顯著變化。DDX21的表達與TRIP13，呈劑量依賴性方式增加。在過表達TRIP13的胃癌細胞中，DDX21降解速度減慢。敲低TRIP13，會增加DDX21的泛素化降解，而TRIP13的過表達，抑制了DDX21的泛素化降解。這些結(jié)果表明，DDX21在胃癌中起癌基因作用，TRIP13可以抑制DDX21的泛素化降解。
  
  TRIP13抑制DDX21的泛素化降解
  
  TRIP13通過DDX21促進胃癌的進展
  
  敲低TRIP13后，DDX21的過表達，挽救了敲低TRIP13引起的胃癌細胞增殖抑制。敲低TRIP13，顯著降低了小鼠皮下腫瘤的體積、重量和生長曲線。敲低TRIP13后，過表達DDX21可以部分恢復敲低TRIP13對小鼠皮下腫瘤的抑制。TRIP13敲低后，腫瘤組TRIP13 、 DDX21和Ki67陽性率顯著降低；而挽救TRIP13表達后，TRIP13 、 DDX21和Ki67陽性率顯著恢復。此外，在敲低TRIP13后，過表達DDX21的腫瘤組中，DDX21和Ki67的陽性率顯著恢復。
  
  TRIP13通過DDX21促進胃癌的進展。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究證實TRIP13參與胃癌細胞的體外增殖、遷移、侵襲和體內(nèi)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。從機制上講，HDAC1激活TRIP13作為上游因子的轉(zhuǎn)錄，而TRIP13和DDX21之間的相互作用，抑制了后者的泛素化降解。這些結(jié)果表明，HDAC1-TRIP13/DDX21軸可能為胃癌患者的臨床治療提供堅實的理論基礎(chǔ)，TRIP13可能作為胃癌患者的治療靶點。
  
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