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  重慶醫(yī)科大學周智航團隊：肝癌治療的有效靶點
  
  2024-10-17 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月10日，重慶醫(yī)科大學周智航研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Loss of Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 Potentiates Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Reducing Aspartate Level”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)，CPS1在HCC組織和循環(huán)腫瘤細胞中低表達，與HCC分期和預后呈負相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CPS1是一把雙刃劍。一方面，它抑制磷脂酰膽堿特異性磷脂酶的活性，阻斷二酰甘油（DAG）的合成，從而抑制DAG/蛋白激酶C途徑，抑制癌細胞的侵襲和轉移。另一方面，CPS1通過增加細胞內S-腺苷甲硫氨酸的水平，增強溶質載體家族1成員3 mRNA的m6A修飾，促進細胞增殖。最后，CPS1過表達腺相關病毒可以減緩HCC進展。綜上所述，這些結果揭示了CPS1通過增加細胞內天冬氨酸水平來調節(jié)HCC增殖和轉移的開關作用。
  
  背景信息
  
  原發(fā)性肝癌是全球第四大癌癥相關死亡原因，其中肝細胞癌（HCC）是主要類型。鑒于HCC的手術和靶向藥物治療均存在諸多局限性，探索HCC進展的潛在機制，尋找早期診斷或治療的分子靶點至關重要。癌癥的發(fā)生和發(fā)展伴隨著復雜的代謝重編程，以保證足夠的營養(yǎng)和能量供應。大量研究表明，代謝重編程是癌癥的一個標志。其中，葡萄糖代謝、脂質代謝和氨基酸代謝是三個主要領域，它們可以通過三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）相互轉化，形成一個龐大而復雜的調控系統(tǒng)。
  
  肝臟是生物解毒的主要器官，其中有毒氨通過尿素循環(huán)轉化為尿素。氨甲酰磷酸合酶1 （CPS1）是尿素循環(huán)第一步的限速酶，也是正常肝細胞中含量豐富的線粒體基質蛋白。尿素循環(huán)產(chǎn)生精氨酸（Arg），瓜氨酸（Cit），鳥氨酸（Orn），并消耗天冬氨酸（Asp），后者可用于三羧酸循環(huán)和核苷酸合成等代謝途徑。近年來，少量研究發(fā)現(xiàn)CPS1參與腫瘤的形成和發(fā)展。在非小細胞肺癌中，CPS1通過增加嘧啶合成促進細胞增殖并抑制細胞凋亡。CPS1在肝內膽管癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤和膀胱癌中表達水平升高，促進細胞增殖，與患者預后呈負相關。研究人員發(fā)現(xiàn)CPS1在HCC中的表達降低是由于啟動子的甲基化，而且在超過10?000例HCC患者的肝組織中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并進一步證明CPS1的缺失可以通過影響脂肪酸代謝促進HCC細胞的干性。此外，研究人員在體外和體內實驗中發(fā)現(xiàn)，CPS1缺陷可以加速HCC的發(fā)展并誘導HCC的輻射抗性。然而，CPS1在肝癌代謝重編程中的確切作用和機制尚不清楚，值得進一步研究。
  
  CPS1缺失促進肝癌轉移
  
  研究人員檢測了不同人肝癌細胞株（Huh7、PLC/PRF/5 （PLC）、SMMC-7721（7721）、HepG2、SK- hep1 (SK)）和正常肝細胞株LO2中CPS1的表達。實時定量PCR （qPCR）結果顯示，與LO2細胞相比，CPS1 mRNA在PLC細胞中表達水平較高。HepG2和SK細胞中CPS1 mRNA水平較低。免疫印跡和免疫熒光結果顯示CPS1蛋白表達與qPCR結果一致。研究人員用慢病毒感染PLC和Huh7細胞，敲低CPS1基因。篩選后，利用干擾序列641和642進行后續(xù)實驗，制備CPS1穩(wěn)定敲低細胞株（PLC shCPS1-1/2和Huh7 shCPS1-1/2）。研究人員利用含完整CPS1編碼序列（CDS）的腺病毒感染SK細胞，制備CPS1過表達細胞株（SK CPS1- oe），以相應的對照細胞作為陰性對照（NC），并通過qPCR和蛋白質免疫印跡實驗驗證病毒感染效率。
  
  研究人員使用3D侵襲實驗檢測CPS1對細胞侵襲的影響；雖然細胞開始時都在同一軌道上運行（0μm），但在遷移距離為10 ~ 30μm時，PLC-shCPS1細胞數(shù)量約為PLC-NC細胞的3倍。劃痕實驗和遷移實驗證明，敲低CPS1表達后細胞遷移和侵襲能力顯著增加。相反，上調CPS1表達后，細胞遷移和侵襲能力下降。肝癌原位移植腫瘤模型顯示，敲低CPS1導致腫瘤細胞數(shù)量減少。此外，shCPS1組肝內結節(jié)和肺轉移結節(jié)均顯著增加。shCPS1組與NC組相比，肝臟重量比降低，但體重無明顯變化。以上結果表明CPS1抑制肝癌細胞的侵襲和轉移。
  
  敲低CPS1的表達可促進肝癌的進展
  
  CPS1在肝癌治療中的前景
  
  CPS1具有如此重要的抗癌作用，研究人員想知道該基因是否具有臨床應用價值。研究人員通過尾靜脈將CPS1-AAV注射到3周齡的小鼠（具有自發(fā)形成HCC的能力）。4周后，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)CPS1-AAV具有抑制肝癌進展和遠處肺轉移的能力。此外，CPS1-AAV組小鼠的體重、肝重比和肺重比均顯著下降。研究顯示，與對照組相比，CPS1-AAV治療組的腫瘤和肺轉移較少。基于CPS1的抗腫瘤作用，研究人員希望它能提高肝癌藥物的療效。cps1過表達聯(lián)合侖伐替尼對肝癌細胞遷移的抑制作用明顯優(yōu)于侖伐替尼單藥治療，而且聯(lián)合用藥組細胞死亡率明顯升高。因此，CPS1可能成為肝癌治療的有效靶點。
  
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