中國科學院王躍翔團隊：揭示胃腸道間質瘤基因組與轉錄組全景
2024年11月3日， 中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院曹暉等團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究論文。在這項研究中，團隊提出了4種具有不同基因組特征、表達譜、免疫特征、臨床特征和亞型特異性治療策略的突出亞型。這項大規(guī)模分析描述了情況，并提供了對GIST發(fā)病機制和精確治療的進一步見解。
關于胃腸道間質瘤
胃腸道間質瘤（GIST）是常見的肉瘤，通常起源于胃或小腸。大多數GIST是通過激活KIT（75-80%） 或PDGFRA（5-10%）中的突變而觸發(fā)的。GIST在臨床上具有異質性，在個體患者中表現出不同程度的疾病侵襲性，一些低風險病灶保持穩(wěn)定數年，而另一些病灶則迅速進展為廣泛的轉移性疾病。
TKI抑制KIT/PDGFRA是唯一確定的GIST全身治療策略。在晚期情況下，TKI耐藥突變的演變是不可阻擋的，導致患者預后不良。
在這項研究中，通過對全基因組測序（WGS）、WES和全轉錄組測序（WTS）的綜合分析，團隊獲得了GIST的綜合基因組和轉錄組景觀，并提出了具有不同基因組特征、表達譜、免疫特征、臨床特征和亞型特異性治療策略的4種突出亞型。此外，團隊在GIST中發(fā)現了一個反復突變的基因YLPM1，并進行了功能驗證。
克隆進化
TKI治療后，對伊馬替尼敏感的KIT原發(fā)突變仍位于病例85的軀干上，并且許多不同的KIT繼發(fā)突變發(fā)生在分支上。在這些突變中，V654A和Y823D是平行進化過程中的克隆突變，而D816G、Y646C和Y823N對單個病灶具有特異性，反映了TKI治療引起的腫瘤異質性。GIST的KIT原發(fā)突變是基于癌細胞分數評分的克隆性突變，進一步證明了KIT作為早期驅動因素的作用。除了KIT，幾種具有功能突變的癌癥基因，也可能在分支進化中發(fā)揮作用，例如，ERBB2（R678Q）、SETD2（E119X）和KMT2C（K2797fs）。此外，主干和分支之間6個堿基突變的相對貢獻顯示出顯著差異，表明不同的突變過程參與GIST進展。
GIST的轉移演變描述。
GIST的分子亞型
結合基因組變異、表達譜、免疫特征和臨床信息，團隊總結了4種mRNA亞型的關鍵特征，并提出了有關治療策略的假設。C1（基因組穩(wěn)定亞型），主要由低風險或中等風險的胃GIST組成，主要為KIT外顯子11突變，單獨完全手術切除后預后良好。C2（CD8 發(fā)炎亞型）主要由高危/轉移性腸道GIST組成，終可能對TKI聯合免疫療法產生潛在反應。C3（免疫沙漠亞型）幾乎是高風險/轉移性的胃GIST，主要為KIT外顯子11突變，可能無法從免疫治療中受益，但可能是CDK4/6抑制劑和TKI治療的潛在候選者。C4（PDGFRA驅動的亞型），所有PDGFRA突變的GIST，應考慮使用PDGFRA抑制劑avapritinib治療。
GIST的分子亞型。
總結
1. 基因組與轉錄組特征：GIST含有非常少的編碼突變，是迄今為止在人類癌癥中觀察到的較低體細胞編碼突變率之一。隨著GIST的進展，體細胞編碼突變、拷貝數變異（CNV）和結構變異（SV）的總數增加。
2. 基因組重排事件：染色體分裂和kataegis主要發(fā)生在侵襲性GIST中，這兩個大規(guī)模的基因組重排事件在塑造侵襲性GIST基因組的結構中起著重要作用。
3. 腫瘤異質性：轉移性GIST中的腫瘤異質性非常復雜，可能與TKI治療的失敗和GIST的持續(xù)適應性演變有關。
4. 分子亞型與治療策略：多組學研究展示了GIST的不同分子亞型，并且這些亞型對不同的治療策略敏感。C2亞型（CD8發(fā)炎亞型、腸道GISTs）可能對免疫治療有潛在反應，而C3亞型（免疫沙漠亞型）顯示頻繁的CDKN2A畸變，可能對KIT抑制劑和CDK4/6抑制劑的聯合治療有反應。
5. 風險分類與分子亞型：已建立的風險分類與C1-C4分類之間存在高度重疊，C1亞型描述低風險和中風險GIST，C4亞型包含PDGFRA突變。
6. YLPM1作為腫瘤抑制因子：GIST攜帶頻繁的YLPM1突變，YLPM1是一種潛在的GIST特異性腫瘤抑制因子，其失活有助于GIST維持增殖信號傳導。
7. 治療潛力：針對YLPM1缺陷的分子干預，可能具有GIST的治療潛力。
8. 研究意義：GIST的多組學綜合分析，提供了對GIST發(fā)病機制的補充和更全面的理解，并為加速基礎研究向臨床更精確治療，提供了機會。
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