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  復旦大學合作：有價值的肝癌預后指標和潛在治療靶點
  
  2024-11-25 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月19日，復旦大學/廣西醫(yī)科大學/新加坡國立大學研究人員合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The prognostic role of ACSL4 in postoperative adjuvant TACE-treated HCC: implications for therapeutic response and mechanistic insights”，在這項研究中，研究人員檢測了ACSL4及其家族成員在HCC臨床樣本和細胞系中的表達。研究人員進一步探討了ACSL4在肝細胞癌和異種移植小鼠模型中葡萄糖饑餓誘導的細胞死亡中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)CEBPA-ACSL4通路在保護HCC細胞免受葡萄糖饑餓誘導的細胞死亡中起著至關重要的作用，這表明ACSL4和CEBPA可以作為有價值的預后指標和在PA-TACE治療HCC的背景下的潛在治療靶點。
  
  背景信息
  
  肝癌，特別是肝細胞癌（HCC），是一個重大的全球健康挑戰(zhàn)，在以前低風險的西方國家發(fā)病率顯著上升。這一趨勢與代謝性疾病的增加有關，包括非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和糖尿病，這些疾病通常與脂質代謝異常有關。越來越多的證據(jù)表明脂質代謝在HCC發(fā)病中起著關鍵作用，某些脂質代謝途徑中的關鍵酶，如CCAAT/增強子結合蛋白α (CEBPA)和CPT1，通過調節(jié)脂質合成和氧化參與HCC，這是腫瘤生長和生存所必需的過程。
  
  ACSL4是ACSL家族成員之一，對脂肪酸活化至關重要，在HCC中出現(xiàn)失調，并與HCC患者預后不良相關。之前的研究報道了ACSL4在腫瘤組織中的高表達與索拉非尼治療的HCC患者預后良好相關，這是由于ACSL4在索拉非尼誘導的鐵死亡中起促進作用。盡管ACSL4在脂質合成代謝和促鐵死亡中有作用，但在不同情況下，ACSL4在促進HCC和影響患者生存中的作用尚未完全闡明。
  
  經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）和經(jīng)動脈栓塞（TAE）通常用于治療中期HCC患者，幾乎一半的HCC患者預計在病程中接受TACE/TAE治療。在臨床上，TACE也被用作預防HCC手術切除后復發(fā)的術后輔助治療，其療效得到了隨機對照試驗的支持，但并非所有患者都受益于該策略。
  
  在機制上，TACE通過缺血栓塞引起的缺氧和化療藥物的細胞毒性發(fā)揮其治療作用。然而，缺血誘導的缺氧可以上調缺氧誘導因子（HIF），這是已知的癌癥進展的驅動因素。TACE和TAE結果之間的差異表明TACE中化療藥物的潛在冗余，強調需要更深入地了解控制TACE療效的分子機制。
  
  體外實驗表明，ACSL4對肝細胞葡萄糖饑餓存活至關重要
  
  TACE治療可引起缺血和細胞毒性作用，這兩種作用均可誘導HCC細胞死亡。缺血包括營養(yǎng)剝奪和缺氧。根據(jù)對TACE治療效果的觀察，研究人員研究了ACSL4是否在由此產(chǎn)生的細胞應激下調節(jié)細胞存活，特別是缺血和細胞毒性作用。ACSL4低表達（ACSL4-low）的人HepG2、HCC-M、SNU-398細胞系和大鼠N1S1細胞系對葡萄糖和谷氨酰胺雙饑餓敏感，而ACSL4高表達（ACSL4-high）的Huh7、Hep3B和PLC/5細胞不受影響。葡萄糖補充挽救了誘導的細胞死亡，強調葡萄糖饑餓是關鍵的促死亡應激。
  
  ACSL4保護HCC細胞免受葡萄糖饑餓誘導的細胞死亡
  
  研究人員通過一系列實驗證實了ACSL4的重要作用。抑制ACSL4酶活性使細胞對葡萄糖饑餓誘導的死亡敏感，而ACSL4敲除和敲除增加了細胞死亡敏感性。相反，ACSL4過表達可使低ACSL4細胞免于葡萄糖饑餓引起的死亡。
  
  與ACSL4對葡萄糖饑餓的保護作用相反，ACSL4在葡萄糖充滿條件下對缺氧或與順鉑或阿霉素（TACE中常用的兩種化療藥物）聯(lián)合使用時不影響細胞死亡。此外，ACSL4促進HCC細胞的克隆形成、遷移和侵襲。另外，ACSL4的表達穩(wěn)定，不受葡萄糖饑餓處理的影響。這些發(fā)現(xiàn)共同表明ACSL4在葡萄糖饑餓期間對HCC細胞存活至關重要。
  
  ACSL4促進脂肪酸分解代謝以支持饑餓的HCC細胞
  
  葡萄糖饑餓導致ACSL4-KO細胞比對照細胞更多的ATP消耗，而過表達ACSL4的細胞保持穩(wěn)定的ATP水平。據(jù)報道，ACSL4是維持化療耐藥三陰性乳腺癌（TNBC）細胞線粒體膜電位（MMP）所必需的。一致地，ACSL4被發(fā)現(xiàn)是維持HCC細胞中MMP的必要條件，特別是在葡萄糖饑餓條件下。ACSL4參與脂肪酸活化，對脂質合成代謝和分解代謝都是必需的。在營養(yǎng)充足的條件下，ACSL4-KO細胞比對照組含有更少的脂滴和甘油三酯。令人驚訝的是，葡萄糖饑餓誘導ACSL4-KO細胞中脂滴和甘油三酯的意外積累，而對照細胞中這些水平下降。一致地，ACSL4過表達表現(xiàn)出相反的效果。這些結果表明，在葡萄糖饑餓期間，ACSL4的作用從脂質生物合成轉變?yōu)橹|分解代謝。
  
  ACSL4誘導脂肪酸活化和β-氧化，促進細胞存活
  
  甘油三酯分解代謝釋放脂肪酸，脂肪酸主要在線粒體和過氧化物酶體中通過β-氧化進一步分解。葡萄糖饑餓后，ACSL4高水平的細胞顯示出顯著增加的β-羥基丁酸（β-HB）水平，這是ACSL4介導的脂肪酸氧化增強的直接指標。通過補充活化的AA-CoA而不是其前體，ACSL4-low細胞從葡萄糖饑餓誘導的死亡中獲救，強調了ACSL4在脂肪酸代謝的關鍵激活步驟中的特殊作用。與此一致，補充AA-CoA促進了ATP和β-HB的生成。
  
  此外，研究人員通過脂肪酸β-氧化測試了線粒體耗氧量（OCR）。葡萄糖饑餓后，高acsl4的HCC細胞具有更高的ATP-linked OCR和更高的較大OCR。然而，經(jīng)乙莫克舍預處理后，這些作用減弱或消除。關鍵的是，雖然花生四烯酸（AA）的補充顯著提高了ACSL4高細胞的ATP連接率和較大耗氧量（OCR），但在ACSL4低細胞中沒有觀察到這些增強，說明代謝效率依賴于ACSL4表達水平。再一次，乙莫克舍預處理消除了這種效果。綜上所述，這些結果強調了ACSL4介導的脂肪酸激活和隨后的β-氧化對葡萄糖饑餓期間HCC細胞存活的重要性。
  
  結論
  
  總之，HCC組織中CEBPA和ACSL4的上調與較差的患者生存相關，并預示著對PA-TACE治療的不良反應。在機制上，ACSL4在HCC細胞中發(fā)揮雙重作用，在營養(yǎng)豐富的條件下促進脂質積累，并在葡萄糖剝奪時促進脂質分解代謝和能量產(chǎn)生，以支持細胞存活。CEBPA通過上調ACSL4的轉錄介導CEBPA的促生存作用。因此，ACSL4及其上游調節(jié)因子CEBPA可作為HCC TACE治療的預后指標和潛在治療靶點。
  
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