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  復(fù)旦大學(xué)合作：有價(jià)值的肝癌預(yù)后指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)
  
  2024-11-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月19日，復(fù)旦大學(xué)/廣西醫(yī)科大學(xué)/新加坡國(guó)立大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The prognostic role of ACSL4 in postoperative adjuvant TACE-treated HCC: implications for therapeutic response and mechanistic insights”，在這項(xiàng)研究中，研究人員檢測(cè)了ACSL4及其家族成員在HCC臨床樣本和細(xì)胞系中的表達(dá)。研究人員進(jìn)一步探討了ACSL4在肝細(xì)胞癌和異種移植小鼠模型中葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)CEBPA-ACSL4通路在保護(hù)HCC細(xì)胞免受葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起著至關(guān)重要的作用，這表明ACSL4和CEBPA可以作為有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)和在PA-TACE治療HCC的背景下的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  肝癌，特別是肝細(xì)胞癌（HCC），是一個(gè)重大的全球健康挑戰(zhàn)，在以前低風(fēng)險(xiǎn)的西方國(guó)家發(fā)病率顯著上升。這一趨勢(shì)與代謝性疾病的增加有關(guān)，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病，這些疾病通常與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明脂質(zhì)代謝在HCC發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，某些脂質(zhì)代謝途徑中的關(guān)鍵酶，如CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α (CEBPA)和CPT1，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成和氧化參與HCC，這是腫瘤生長(zhǎng)和生存所必需的過(guò)程。
  
  ACSL4是ACSL家族成員之一，對(duì)脂肪酸活化至關(guān)重要，在HCC中出現(xiàn)失調(diào)，并與HCC患者預(yù)后不良相關(guān)。之前的研究報(bào)道了ACSL4在腫瘤組織中的高表達(dá)與索拉非尼治療的HCC患者預(yù)后良好相關(guān)，這是由于ACSL4在索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡中起促進(jìn)作用。盡管ACSL4在脂質(zhì)合成代謝和促鐵死亡中有作用，但在不同情況下，ACSL4在促進(jìn)HCC和影響患者生存中的作用尚未完全闡明。
  
  經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和經(jīng)動(dòng)脈栓塞（TAE）通常用于治療中期HCC患者，幾乎一半的HCC患者預(yù)計(jì)在病程中接受TACE/TAE治療。在臨床上，TACE也被用作預(yù)防HCC手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的術(shù)后輔助治療，其療效得到了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持，但并非所有患者都受益于該策略。
  
  在機(jī)制上，TACE通過(guò)缺血栓塞引起的缺氧和化療藥物的細(xì)胞毒性發(fā)揮其治療作用。然而，缺血誘導(dǎo)的缺氧可以上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），這是已知的癌癥進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。TACE和TAE結(jié)果之間的差異表明TACE中化療藥物的潛在冗余，強(qiáng)調(diào)需要更深入地了解控制TACE療效的分子機(jī)制。
  
  體外實(shí)驗(yàn)表明，ACSL4對(duì)肝細(xì)胞葡萄糖饑餓存活至關(guān)重要
  
  TACE治療可引起缺血和細(xì)胞毒性作用，這兩種作用均可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞死亡。缺血包括營(yíng)養(yǎng)剝奪和缺氧。根據(jù)對(duì)TACE治療效果的觀察，研究人員研究了ACSL4是否在由此產(chǎn)生的細(xì)胞應(yīng)激下調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，特別是缺血和細(xì)胞毒性作用。ACSL4低表達(dá)（ACSL4-low）的人HepG2、HCC-M、SNU-398細(xì)胞系和大鼠N1S1細(xì)胞系對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺雙饑餓敏感，而ACSL4高表達(dá)（ACSL4-high）的Huh7、Hep3B和PLC/5細(xì)胞不受影響。葡萄糖補(bǔ)充挽救了誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，強(qiáng)調(diào)葡萄糖饑餓是關(guān)鍵的促死亡應(yīng)激。
  
  ACSL4保護(hù)HCC細(xì)胞免受葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡
  
  研究人員通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了ACSL4的重要作用。抑制ACSL4酶活性使細(xì)胞對(duì)葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的死亡敏感，而ACSL4敲除和敲除增加了細(xì)胞死亡敏感性。相反，ACSL4過(guò)表達(dá)可使低ACSL4細(xì)胞免于葡萄糖饑餓引起的死亡。
  
  與ACSL4對(duì)葡萄糖饑餓的保護(hù)作用相反，ACSL4在葡萄糖充滿條件下對(duì)缺氧或與順鉑或阿霉素（TACE中常用的兩種化療藥物）聯(lián)合使用時(shí)不影響細(xì)胞死亡。此外，ACSL4促進(jìn)HCC細(xì)胞的克隆形成、遷移和侵襲。另外，ACSL4的表達(dá)穩(wěn)定，不受葡萄糖饑餓處理的影響。這些發(fā)現(xiàn)共同表明ACSL4在葡萄糖饑餓期間對(duì)HCC細(xì)胞存活至關(guān)重要。
  
  ACSL4促進(jìn)脂肪酸分解代謝以支持饑餓的HCC細(xì)胞
  
  葡萄糖饑餓導(dǎo)致ACSL4-KO細(xì)胞比對(duì)照細(xì)胞更多的ATP消耗，而過(guò)表達(dá)ACSL4的細(xì)胞保持穩(wěn)定的ATP水平。據(jù)報(bào)道，ACSL4是維持化療耐藥三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞線粒體膜電位（MMP）所必需的。一致地，ACSL4被發(fā)現(xiàn)是維持HCC細(xì)胞中MMP的必要條件，特別是在葡萄糖饑餓條件下。ACSL4參與脂肪酸活化，對(duì)脂質(zhì)合成代謝和分解代謝都是必需的。在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，ACSL4-KO細(xì)胞比對(duì)照組含有更少的脂滴和甘油三酯。令人驚訝的是，葡萄糖饑餓誘導(dǎo)ACSL4-KO細(xì)胞中脂滴和甘油三酯的意外積累，而對(duì)照細(xì)胞中這些水平下降。一致地，ACSL4過(guò)表達(dá)表現(xiàn)出相反的效果。這些結(jié)果表明，在葡萄糖饑餓期間，ACSL4的作用從脂質(zhì)生物合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)分解代謝。
  
  ACSL4誘導(dǎo)脂肪酸活化和β-氧化，促進(jìn)細(xì)胞存活
  
  甘油三酯分解代謝釋放脂肪酸，脂肪酸主要在線粒體和過(guò)氧化物酶體中通過(guò)β-氧化進(jìn)一步分解。葡萄糖饑餓后，ACSL4高水平的細(xì)胞顯示出顯著增加的β-羥基丁酸（β-HB）水平，這是ACSL4介導(dǎo)的脂肪酸氧化增強(qiáng)的直接指標(biāo)。通過(guò)補(bǔ)充活化的AA-CoA而不是其前體，ACSL4-low細(xì)胞從葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的死亡中獲救，強(qiáng)調(diào)了ACSL4在脂肪酸代謝的關(guān)鍵激活步驟中的特殊作用。與此一致，補(bǔ)充AA-CoA促進(jìn)了ATP和β-HB的生成。
  
  此外，研究人員通過(guò)脂肪酸β-氧化測(cè)試了線粒體耗氧量（OCR）。葡萄糖饑餓后，高acsl4的HCC細(xì)胞具有更高的ATP-linked OCR和更高的較大OCR。然而，經(jīng)乙莫克舍預(yù)處理后，這些作用減弱或消除。關(guān)鍵的是，雖然花生四烯酸（AA）的補(bǔ)充顯著提高了ACSL4高細(xì)胞的ATP連接率和較大耗氧量（OCR），但在ACSL4低細(xì)胞中沒(méi)有觀察到這些增強(qiáng)，說(shuō)明代謝效率依賴(lài)于ACSL4表達(dá)水平。再一次，乙莫克舍預(yù)處理消除了這種效果。綜上所述，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了ACSL4介導(dǎo)的脂肪酸激活和隨后的β-氧化對(duì)葡萄糖饑餓期間HCC細(xì)胞存活的重要性。
  
  結(jié)論
  
  總之，HCC組織中CEBPA和ACSL4的上調(diào)與較差的患者生存相關(guān)，并預(yù)示著對(duì)PA-TACE治療的不良反應(yīng)。在機(jī)制上，ACSL4在HCC細(xì)胞中發(fā)揮雙重作用，在營(yíng)養(yǎng)豐富的條件下促進(jìn)脂質(zhì)積累，并在葡萄糖剝奪時(shí)促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝和能量產(chǎn)生，以支持細(xì)胞存活。CEBPA通過(guò)上調(diào)ACSL4的轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)CEBPA的促生存作用。因此，ACSL4及其上游調(diào)節(jié)因子CEBPA可作為HCC TACE治療的預(yù)后指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)。
  
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