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  河北醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：胃癌早期復(fù)發(fā)檢測的開創(chuàng)性方法
  
  2024-11-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月18日，河北醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Transcriptomics-Based Liquid Biopsy for Early Detection of Recurrence in Locally Advanced Gastric Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析確定了與復(fù)發(fā)相關(guān)的四種mRNA生物標(biāo)志物（AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5）。將這些生物標(biāo)志物與臨床特征相結(jié)合的風(fēng)險(xiǎn)分層評估（RSA）模型對術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確性更高，手術(shù)組和液體活檢驗(yàn)證組的AUCs分別為0.919和0.935。功能研究表明，沉默已鑒定的mRNA面板基因會損害細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，cAMP信號通路可能介導(dǎo)了小鼠腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和淋巴管生成的減少。這種非侵入性方法為加強(qiáng)復(fù)發(fā)檢測和實(shí)現(xiàn)個性化治療策略提供了巨大的潛力，從而改善了LAGC治療的患者結(jié)果。
  
  背景知識
  
  胃癌仍然是全球主要的健康挑戰(zhàn)，是第五大常見惡性腫瘤和第三大癌癥相關(guān)死亡原因。診斷為局部進(jìn)展期胃癌（LAGC）的患者預(yù)后特別差，主要是由于高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。盡管包括手術(shù)切除、化療和靶向治療在內(nèi)的治療策略不斷改進(jìn)，但局部進(jìn)展期胃癌患者的總體生存率仍不理想，約50 ~ 60%的局部進(jìn)展期胃癌患者在初始治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼘颊叩纳婧蜕钯|(zhì)量有重大影響。復(fù)發(fā)通常意味著疾病進(jìn)展到更晚期狀態(tài)，更難有效治療。
  
  目前診斷LAGC復(fù)發(fā)的方法包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等影像學(xué)技術(shù)以及內(nèi)鏡評估。雖然這些方法有助于胃癌的治療，但它們有固有的局限性。首先，影像學(xué)檢查方法的靈敏度通常不足以發(fā)現(xiàn)早期或隱匿性轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致診斷延遲和療效降低。其次，這些技術(shù)有創(chuàng)、昂貴，并可能使患者面臨輻射或操作風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些治療通常按預(yù)定的時間間隔進(jìn)行，這可能錯過早期分子復(fù)發(fā)的時間窗，從而推遲了潛在的干預(yù)措施。
  
  開發(fā)無創(chuàng)、靈敏、特異的早期檢測胃癌復(fù)發(fā)的診斷工具已成為研究的活躍領(lǐng)域。液體活檢是傳統(tǒng)診斷方法中有希望的替代方法之一。液體活檢是指對非固體生物組織（主要是血液）進(jìn)行分析，以檢測癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、游離細(xì)胞DNA （cfDNA）和細(xì)胞外囊泡（EVs）。盡管有很大的潛力，傳統(tǒng)的液體活檢成分，如cfDNA和CTC，在敏感性和特異性方面仍然面臨挑戰(zhàn)。這就是轉(zhuǎn)錄組學(xué)的潛力所在，轉(zhuǎn)錄組學(xué)是對RNA轉(zhuǎn)錄物的研究，它可以更動態(tài)、更全面地了解與癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)的基因表達(dá)變化。RNA分子，包括信使RNA （mRNA）、miRNA和長鏈非編碼RNA (lncRNA)，反映了腫瘤細(xì)胞的實(shí)時活性，可以為腫瘤復(fù)發(fā)的分子基礎(chǔ)提供有價(jià)值的見解。
  
  體內(nèi)外復(fù)發(fā)mRNA組基因促進(jìn)胃癌增殖和轉(zhuǎn)移
  
  考慮到4個mRNA組合預(yù)測LAGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在臨床價(jià)值，研究人員研究了4個mRNA組合（AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5）的生物學(xué)效應(yīng)。研究人員采用了靶向這些基因的特異性siRNA序列。劃痕愈合實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)表明，AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5的沉默顯著降低AGS和HGC-27細(xì)胞的遷移和侵襲能力。此外，EdU實(shí)驗(yàn)顯示，與對照組相比，轉(zhuǎn)染這些sirna的AGS和HGC-27細(xì)胞的DNA復(fù)制活性降低?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)和CCK-8實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，沉默這些基因后，細(xì)胞增殖和克隆形成能力顯著降低。
  
  4個復(fù)發(fā)相關(guān)mRNA基因在體外可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲
  
  研究人員在BALB/c裸鼠中進(jìn)行了靶向AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5的體內(nèi)敲低實(shí)驗(yàn)，以研究這些復(fù)發(fā)mRNA組合基因?qū)ξ赴┥L和轉(zhuǎn)移的影響。與對照組相比，siRNA組的皮下腫瘤生長和重量均降低。皮下移植瘤的免疫組化分析顯示增殖標(biāo)記物Ki-67和間質(zhì)標(biāo)記物N-cadherin和波形蛋白的表達(dá)降低，同時上皮標(biāo)記物E-cadherin的表達(dá)增強(qiáng)。與對照組相比，siRNA組的腹膜轉(zhuǎn)移顯著減少。與皮下移植瘤模型一致，IHC染色顯示沉默這些基因降低了轉(zhuǎn)移（MMP9）和間質(zhì)（N-cadherin, vimentin）標(biāo)志物的表達(dá)，同時增加了上皮（E-cadherin）標(biāo)志物的表達(dá)。此外，對原發(fā)性足墊腫瘤和腘窩淋巴結(jié)的分析表明，在siRNA組中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷降低。值得一提的是，在腘窩淋巴結(jié)的免疫組化分析中，敲低AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5后，淋巴管生成標(biāo)志物L(fēng)YVE1，間質(zhì)標(biāo)志物（N-cadherin, vimentin）的表達(dá)降低，上皮標(biāo)志物（E-cadherin）的表達(dá)增加。綜上所述，這些體外和體內(nèi)的研究結(jié)果表明，mRNA組合基因的復(fù)發(fā)增強(qiáng)了胃癌的遷移，侵襲，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，淋巴管生成和轉(zhuǎn)移。
  
  （KEGG）通路富集分析顯示，所有4個復(fù)發(fā)mRNA面板基因均與神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號和cAMP信號通路相關(guān)。值得注意的是，大量的文獻(xiàn)檢索表明cAMP信號通路與胃癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)。與此相一致的是，蛋白質(zhì)印跡法顯示，敲低四個復(fù)發(fā)mRNA組合基因后，cAMP通路的關(guān)鍵效應(yīng)因子CREB的磷酸化降低，表明它們的潛在促癌作用是通過cAMP信號介導(dǎo)的。
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究提出了一種開創(chuàng)性的方法，通過基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)的液體活檢組合，早期檢測局部進(jìn)展期胃癌的復(fù)發(fā)。與傳統(tǒng)的臨床模型或單一生物標(biāo)志物方法相比，將4-mRNA組合與臨床特征相結(jié)合的RSA模型顯示出更好的預(yù)測性能。盡管有一定的局限性，但本研究代表了液體活檢和胃癌個性化治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展。該方法具有無創(chuàng)、敏感和特異的特點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)對LAGC患者的連續(xù)監(jiān)測，促進(jìn)早期干預(yù)和個性化治療策略，最終改善患者預(yù)后。
  
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