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  中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)：發(fā)現(xiàn)肝癌治療的潛在策略
  
  2024-12-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月27日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了研究論文，題為“Carbonic anhydrase 2 facilitates sorafenib resistance by counteracting MCT4-mediated intracellular pH dysregulation in HCC”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CA2是索拉非尼耐藥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。機(jī)制上，索拉非尼通過抑制MCT4的表達(dá)來降低細(xì)胞內(nèi)pH (pHi)，而高水平的CA2抵消了MCT4在索拉非尼處理后介導(dǎo)的pHi失調(diào)，維持pHi穩(wěn)態(tài)，從而促進(jìn)細(xì)胞存活和索拉非尼耐藥。在體外和體內(nèi)，靶向CA2可使索拉非尼對(duì)耐藥的肝癌細(xì)胞重新增敏。重要的是，對(duì)臨床樣本的分析表明，在HCC患者中，CA2表達(dá)水平與索拉非尼的治療效果之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了CA2在促進(jìn)索拉非尼耐藥中的重要意義，并提出靶向CA2作為克服HCC患者索拉非尼耐藥的潛在策略。
  
  背景信息
  
  肝癌是全球第六大常見癌癥，2020年導(dǎo)致80多萬人死亡。肝細(xì)胞癌（HCC）約占原發(fā)性肝癌病例的90%。由于缺乏可靠的早期肝細(xì)胞癌檢測(cè)標(biāo)志物，導(dǎo)致相當(dāng)大比例的患者被診斷為晚期，無法進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，以抑制腫瘤血管生成和增殖而聞名，已廣泛用于晚期HCC的治療。然而，索拉非尼在HCC患者中的抗癌效果并不令人滿意，只有約30%的患者起初從索拉非尼治療中獲益并在6個(gè)月內(nèi)獲得耐藥。這強(qiáng)調(diào)了迫切需要闡明索拉非尼耐藥的詳細(xì)機(jī)制。
  
  近期的研究表明，代謝重編程參與驅(qū)動(dòng)肝癌索拉非尼耐藥。索拉非尼耐藥的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的糖酵解活性，靶向糖酵解的干預(yù)已被證明可恢復(fù)肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。腫瘤細(xì)胞即使在富氧環(huán)境中也表現(xiàn)出對(duì)糖酵解的偏好，這種現(xiàn)象被稱為瓦博格效應(yīng)，導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生。微堿性的pHi有利于腫瘤細(xì)胞的增殖和逃避凋亡。腫瘤細(xì)胞pHi穩(wěn)態(tài)的維持受到多種機(jī)制的精確調(diào)控，包括通過肌肽等代謝物進(jìn)行緩沖和轉(zhuǎn)運(yùn)，通過離子泵和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/4 （MCT1/4）等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行輸出，以及碳酸酐酶（CA）介導(dǎo)的中和作用。此外，前期研究表明，pHi的靶向調(diào)節(jié)因子，如鈉氫交換蛋白1 (NHE1)，在胰腺導(dǎo)管腺癌中觀察到與某些抗癌藥物有協(xié)同作用。這強(qiáng)調(diào)了將破壞pHi穩(wěn)態(tài)作為克服耐藥性策略的潛力。
  
  CA2抑制劑可增加肝癌對(duì)索拉非尼的敏感性
  
  為了探索克服索拉非尼抵抗的潛在治療策略，研究人員研究了鈣離子抑制劑鹽酸多佐胺對(duì)索拉非尼抵抗的作用，鹽酸多佐胺是臨床上可用于治療青光眼和高眼壓癥的藥物。IC50檢測(cè)結(jié)果顯示，可增強(qiáng)PLC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。此外，索拉非尼或多佐胺單獨(dú)用藥對(duì)PLC細(xì)胞的凋亡和克隆形成無明顯影響，而聯(lián)合用藥顯著抑制凋亡和克隆形成。多拉唑胺或索拉非尼單獨(dú)用藥不影響pHi；然而，它們的聯(lián)合處理導(dǎo)致PLC細(xì)胞的pHi下降。隨后，IC50檢測(cè)和類器官活力檢測(cè)表明，多佐胺增強(qiáng)了HCC類器官對(duì)索拉非尼的敏感性。類似地，在SR-HO1類器官中，索拉非尼和多佐胺聯(lián)合處理導(dǎo)致pHi降低。
  
  CA2抑制劑可增加肝癌對(duì)索拉非尼的敏感性
  
  為了評(píng)估索拉非尼和多佐胺聯(lián)合治療的體內(nèi)抗腫瘤效果，研究人員利用PLC細(xì)胞的裸鼠移植瘤。與體外研究結(jié)果一致，單獨(dú)使用多佐胺對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒有影響，但增強(qiáng)了低劑量索拉非尼的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。此外，與對(duì)照組相比，多佐胺和索拉非尼的聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致了較大的腫瘤重量抑制。重要的是，在yap - 5sa誘導(dǎo)的原位肝細(xì)胞癌模型中，索拉非尼和多佐胺聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤進(jìn)展，而單一治療顯示出較小的療效。
  
  除耐藥性外，藥物毒性是限制藥物臨床效用的另一個(gè)問題。為了評(píng)估聯(lián)合治療的潛在副作用，研究人員檢測(cè)了索拉非尼和多佐胺單獨(dú)或聯(lián)合給藥對(duì)小鼠體重的影響。結(jié)果顯示，各實(shí)驗(yàn)組之間的體重沒有顯著差異。血液檢測(cè)提示索拉非尼和多佐胺單獨(dú)或聯(lián)合用藥對(duì)小鼠肝腎功能均無不良影響。此外，聯(lián)合治療組的血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞無明顯變化，提示聯(lián)合治療是安全的。聯(lián)合組白細(xì)胞水平略有下降，可能與腫瘤相對(duì)較小、炎癥較少有關(guān)。綜上所述，數(shù)據(jù)表明，在多個(gè)臨床前模型中，索拉非尼與CA2抑制劑多佐胺的聯(lián)合應(yīng)用有效地抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
  
  CA2水平與索拉非尼在HCC患者中的抗腫瘤療效相關(guān)
  
  為了確定CA2水平是否與臨床HCC患者索拉非尼治療的療效相關(guān)，研究人員使用免疫組織化學(xué)分析腫瘤組織和相應(yīng)患者來源的類器官中的CA2表達(dá)。HCC腫瘤組織中CA2水平的定量數(shù)據(jù)表明，HCC患者之間存在差異，HCC類器官維持了與原發(fā)腫瘤組織相似的CA2表達(dá)水平。隨后，研究人員測(cè)量了這些患者來源的類器官中索拉非尼的IC50值，結(jié)果表明CA2水平較高的類器官對(duì)索拉非尼的耐藥性更強(qiáng)。CA2水平與索拉非尼IC50值的Pearson相關(guān)分析也顯示，CA2水平與索拉非尼耐藥呈強(qiáng)正相關(guān)。
  
  此外，在高CA2水平的索拉非尼耐藥類器官中，CA2抑制劑多佐胺增加了這些類器官對(duì)索拉非尼的敏感性。這些結(jié)果表明，CA2低表達(dá)的HCC患者更有可能對(duì)索拉非尼治療產(chǎn)生響應(yīng)。此外，研究人員通過數(shù)據(jù)集分析了正常肝組織和HCC組織中CA2 mRNA的表達(dá)水平。正常肝組織和肝癌組織的CA2 mRNA水平無顯著差異，但肝癌患者的CA2 mRNA水平存在較大差異。研究人員還觀察到，在接受索拉非尼治療的HCC患者中，索拉非尼無響應(yīng)者的CA2 mRNA水平高于索拉非尼有響應(yīng)者，進(jìn)一步證明了CA2作為生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)索拉非尼對(duì)HCC患者的療效方面的顯著作用。
  
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