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  子宮內(nèi)膜癌的“天敵”現(xiàn)身：湘雅醫(yī)院揭示FBXO31的抗癌奧秘
  
  2025-02-05 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2025年2月2日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy”的研究論文。團(tuán)隊(duì)報(bào)告，在一個(gè)包含219個(gè)腫瘤的中國(guó)隊(duì)列中，O-GlcNAcylation水平與EC組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，并在癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集中得到了驗(yàn)證。增加患者來(lái)源的子宮內(nèi)膜上皮器官組織中的O-GlcNAcylation可促進(jìn)增殖和干樣細(xì)胞特性，而降低O-GlcNAcylation則會(huì)限制子宮內(nèi)膜癌器官組織的生長(zhǎng)。研究結(jié)果突出表明，O-GlcNAcylation是一種有用的分層標(biāo)志物，也是晚期分化不良EC病例的治療靶點(diǎn)。
  
  關(guān)于子宮內(nèi)膜癌
  
  子宮內(nèi)膜癌（EC）是發(fā)達(dá)國(guó)家女性生殖系統(tǒng)中常見的癌癥，其發(fā)病率在過(guò)去20年中增長(zhǎng)了50%以上。截至2022年，中國(guó)新確診的子宮內(nèi)膜癌病例約為77,700例，估計(jì)有13,500例子宮內(nèi)膜癌患者死亡。O-GlcNAcylation作為一種對(duì)細(xì)胞代謝和應(yīng)激有反應(yīng)的重要PTM，與心血管疾病的分子病因有關(guān)。最近，利用小型組織芯片觀察到EC組織中的O-GlcNAcylation水平升高。據(jù)報(bào)道，O-GlcNAcylation可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和Hippo-YAP信號(hào)通路，促進(jìn)培養(yǎng)的EC細(xì)胞系的增殖、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。這些觀察結(jié)果表明，O-GlcNAcylation的改變可能會(huì)導(dǎo)致EC的進(jìn)展，因此值得在大型EC隊(duì)列中進(jìn)行深入研究，以確定O-GlcNAcylation是否可被用作分層因子和潛在的藥物靶點(diǎn)。
  
  化學(xué)抑制OGT可限制小鼠模型中子宮內(nèi)膜腫瘤的生長(zhǎng)
  
  團(tuán)隊(duì)將WT和FBXO31-KO Ishikawa細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)并監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)。移植10天后，將攜帶腫瘤的小鼠隨機(jī)分成幾組，通過(guò)腹腔注射給藥DMSO（載體溶劑）或 OSMI-1（10毫克/千克/天）。FBXO31-KO Ishikawa細(xì)胞形成的腫瘤比WT細(xì)胞生長(zhǎng)得更快，而且它們上調(diào)了許多干性基因的表達(dá)，如SOX9、ALDH、OCT4、CD133和SOX2。OSMI-1治療降低了這些腫瘤組織中的O-GlcNAcylation水平，下調(diào)了干性基因的表達(dá)，并顯著限制了WT組和FBXO31-KO組腫瘤的生長(zhǎng)。與WT組相比，F(xiàn)BXO31-KO組腫瘤對(duì)OSMI-1治療的敏感性增加。此外，團(tuán)隊(duì)觀察到由FBXO31-KO Ishikawa細(xì)胞形成的腫瘤含有更豐富的血管。OSMI-1處理可明顯阻止FBXO31-KO腫瘤的血管生成。
  
  在小鼠模型中，通過(guò)抑制OGT減少O-GlcNAcylation限制了EC細(xì)胞腫瘤的形成。
  
  總結(jié)
  
  1. O-GlcNAcylation與子宮內(nèi)膜癌（EC）進(jìn)展密切相關(guān)：研究揭示了O-GlcNAcylation平衡在子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，其水平異常與組織學(xué)分級(jí)、臨床分期和預(yù)后不良密切相關(guān)。
  
  2. FBXO31-OGT調(diào)控軸的發(fā)現(xiàn)：FBXO31作為E3連接酶，通過(guò)介導(dǎo)OGT的泛素化降解來(lái)維持O-GlcNAcylation穩(wěn)態(tài)。FBXO31缺失會(huì)導(dǎo)致OGT穩(wěn)定性和O-GlcNAcylation水平上升，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。
  
  3. 臨床意義與預(yù)后價(jià)值：低FBXO31表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌患者具有更高的組織學(xué)分級(jí)和更低的生存率，表明FBXO31和O-GlcNAcylation水平可作為預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。
  
  4. O-GlcNAcylation的多重調(diào)控機(jī)制：O-GlcNAcylation不僅受營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝通路（如HBP）調(diào)控，還可能通過(guò)非營(yíng)養(yǎng)素依賴機(jī)制（如OGT的泛素化）進(jìn)行調(diào)節(jié)。
  
  5. O-GlcNAcylation對(duì)腫瘤相關(guān)蛋白的影響：OGT的積累可導(dǎo)致多種與EC相關(guān)的致癌基因和腫瘤抑制因子（如c-Myc、p53、β-catenin等）的O-GlcNAcylation水平上升，進(jìn)而影響其功能。
  
  6. OGT抑制劑的潛在治療價(jià)值：在小鼠模型中，OGT抑制劑OSMI-1通過(guò)降低O-GlcNAcylation水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)和相關(guān)基因表達(dá)，顯示出良好的抗腫瘤活性。
  
  7. 未來(lái)研究方向：進(jìn)一步通過(guò)高通量蛋白質(zhì)組學(xué)分析O-GlcNAcylation在EC中的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化，有望為開發(fā)新的臨床治療策略提供依據(jù)。
  
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