HER2(人表皮生長因子受體2)是一種基因,其過量表達(dá)或高水平突變與癌癥的惡化程度相關(guān)。HER2高表達(dá)的腫瘤表現(xiàn)出強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力和侵潤能力,對化療的敏感性也較差,且易復(fù)發(fā)。目前在乳腺癌、胃腸道癌癥和肺癌等實(shí)體瘤中都發(fā)現(xiàn)了HER2基因的異?,F(xiàn)象。
紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的腫瘤學(xué)家Bob T. Li博士表示:“HER2靶向療法已經(jīng)在乳腺癌和胃癌證明是成功的,但是對于其他過表達(dá)HER2或HER2突變的惡性腫瘤,目前還沒有獲得批準(zhǔn)的HER2靶向療法,而這些患者的常規(guī)療法不僅療效有限且副作用大,亟待其他治療選擇。”
因此,Bob T. Li博士帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì),在HER2過度表達(dá)或/和HER2基因突變的非乳腺癌、非胃癌等實(shí)體瘤患者中,測試靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu的安全性和臨床活性。該1期臨床研究結(jié)果顯示Enhertu 在這些患者中顯示出早期希望,研究團(tuán)隊(duì)將結(jié)果發(fā)表于Cancer Discovery上。
▲圖片來源:cancerdiscovery
Enhertu在治療肺癌顯示出早期希望
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,T-DXd)是一款商業(yè)化的ADC藥物,由阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共制藥股份有限公司(Daiichi Sankyo)聯(lián)合開發(fā),于2019年12月20日獲得美國FDA批準(zhǔn),用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者的治療。
Enhertu是使用Daiichi Sankyo專有的DXd ADC技術(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)的,由一種基于四肽的接頭與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(DXd)有效載荷連接的人源化HER2抗體組成。與通常進(jìn)行化學(xué)療法的方式相比,該設(shè)計(jì)旨在細(xì)胞釋放時(shí)增強(qiáng)對癌細(xì)胞的破壞和殺傷力,并減少對細(xì)胞毒性有效載荷(或化學(xué)療法)的全身暴露,因此該藥物具有不少優(yōu)點(diǎn):高活性;高載藥量;強(qiáng)滲透力;旁觀者效應(yīng);毒素半衰期短;連接子穩(wěn)定性。
在該研究中,共納入60例HER2過度表達(dá)或/和HER2突變的非乳腺癌、非胃癌等實(shí)體瘤患者,其中20名患有結(jié)直腸癌(CRC),18名非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以及22名被歸類為其它癌癥類型,包括唾液腺腫瘤(8例)、食道癌(2例)、子宮內(nèi)膜癌(2例)、膽道癌(2例)、佩吉特?。?例)、胰腺癌(1例)、子宮頸癌(1例)、骨外黏液樣軟骨肉瘤(1例)、小腸腺癌(1例)、以及HER2突變的乳腺癌(2例)。
研究團(tuán)隊(duì)對所有60例患者進(jìn)行了反應(yīng)評估,數(shù)據(jù)顯示:總體客觀緩解率為28.3%,中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月,中位總生存期為23.4個(gè)月。Enhertu在非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出早期希望。
其中,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的客觀緩解率較高,達(dá)到55.6%(10例);尤其在HER2突變型NSCLC中,客觀緩解率為72.7%(8例)。結(jié)直腸癌(CRC)的客觀緩解率為5%(1例),其它類型癌癥為27.3%(5例)。
在不同的腫瘤類型中,與治療相關(guān)的緊急不良事件(TEAE)的發(fā)生頻率相似??傮w而言,有62.7%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或更高級(jí)別的TEAE,而30.5%的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的TEAE。有49例患者因疾病進(jìn)展、不良事件、死亡等原因退出或停止治療。
數(shù)據(jù)表明了Enhertu在非小細(xì)胞肺癌,尤其是HER2突變型非小細(xì)胞肺癌中,具有一定的潛力。此外,Bob T. Li博士團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cancer Discovery的另一項(xiàng)研究《HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers》,也表明了Enhertu在治療肺癌的潛力。
▲圖片來源:cancerdiscovery
在第二份研究中,研究人員報(bào)告了一名在接受羅氏的ADC藥物Kadcyla 治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者,在接受Enhertu治療后,獲得部分緩解,其腫瘤縮小了70%。
研究作者表示:“Enhertu在這些患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性,這些結(jié)果表明我們應(yīng)該在更大規(guī)模的研究中,測試Enhertu對于HER2過表達(dá)或HER2突變的肺癌患者中抗腫瘤活性。”
熱門靶點(diǎn):HER2
HER2是目前抗體藥物中較為經(jīng)典的靶點(diǎn)之一,目前已經(jīng)有4款靶向HER2的抗體藥物獲FDA批準(zhǔn),其中羅氏擁有三款,分別是Trastuzumab、Pertuzumab和Trastuzumab Emtansine,以及上文中提到的Enhertu。
▲四款獲得FDA批準(zhǔn)的靶向HER2的抗體藥物
全球市場方面,羅氏三大HER2單抗實(shí)現(xiàn)全球銷售額超過120億美元。在國外,HER2是一個(gè)熱門的研究方向,同時(shí)在國內(nèi)該靶向藥物的競爭也非常激烈,Insight 數(shù)據(jù)庫顯示,目前有 13 家藥企在研,其中復(fù)宏漢霖沖三生國健和在上市一梯隊(duì),安科生物、海正藥業(yè)、嘉和生物、華蘭基因等公司目前處在III期臨床試驗(yàn)。
HLX02是由復(fù)宏漢霖研發(fā)的一款全人源化的抗HER2抗體,于2019年4月HLX02獲國家藥監(jiān)局新藥上市申請受理。HLX02是一個(gè)在中國開發(fā),并在中國、波蘭、烏克蘭及菲律賓等國開展國際多中心3期臨床的曲妥珠單抗生物類似藥,正在開發(fā)用于乳腺癌及轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授在ESMO-Asia 2019會(huì)議乳腺癌專場中對HLX02的國際多中心大規(guī)模3期臨床研究結(jié)果做了口頭報(bào)告。該研究結(jié)果顯示,達(dá)到了與原研藥曲妥珠單抗(赫賽?。┫嗨频目偩徑饴剩瑸?1.0%。
結(jié)語
HER2的相關(guān)療法藥物無疑成功的治療藥物,自1950年以來,歐美已經(jīng)推出140款乳腺癌治療藥物。
目前也有一款HER2靶向藥物被批準(zhǔn)用于胃癌,目前在肺癌顯示出HER2靶向療法的早期希望,對于HER2突變的癌癥類型來說,無疑是一個(gè)好消息,未來,讓我們拭目以待!
參考資料:
1.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/03/20/2159-8290.CD-19-1014
2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/aafc-tds032320.php
3.https://www.fiercebiotech.com/research/astra-daiichi-s-enhertu-shows-early-promise-her2-lung-cancer
4. 佰傲谷BioValley:HER2靶向性抗體的更新與迭代
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