導(dǎo)言：前列腺癌是美國男性中常見的惡性腫瘤。它也是與癌癥相關(guān)的死亡的第二大常見原因。盡管對前列腺癌的治療有所改善，但許多晚期患者仍會產(chǎn)生耐藥性。美國墨菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）進化治療優(yōu)異中心的研究人員認(rèn)為，基于進化原理的適應(yīng)性治療可能會通過預(yù)防耐藥性的發(fā)展和延長患者的存活率而成為治療前列腺癌的有效方法。
近日，墨菲特癌癥中心的研究團隊在《自然通訊》雜志上發(fā)表了一篇研究。他們仔細研究了一個模型和數(shù)據(jù)，該模型和數(shù)據(jù)表明患者在治療早期對前列腺特異性抗原（PSA）生物標(biāo)志物的改變可以預(yù)測適應(yīng)治療的后續(xù)治療周期的結(jié)果。這些模型可用于根據(jù)不斷變化的腫瘤生長和生物標(biāo)志物模式設(shè)計針對患者的治療方法。
通常情況下，前列腺癌患者會接受放射治療或外科手術(shù)來進行治療，隨后的雄激素阻斷治療（ADT）在較大耐受劑量下殺死盡可能多的腫瘤細胞。盡管對這種方法的初反應(yīng)通常是有效的，但患者會產(chǎn)生耐藥性，并且腫瘤會復(fù)發(fā)。
研究作者，墨菲特綜合數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)（IMO）部門協(xié)會成員?？啤ざ鞯铝郑℉eiko Enderling）博士說：“通過較大程度地選擇抗藥性表型并消除其他競爭性種群，持續(xù)治療實際上可能會加速抗藥性種群的出現(xiàn)，這是一種經(jīng)過充分研究的進化現(xiàn)象，稱為競爭釋放。”
恩德林和他的團隊與杜克大學(xué)、卡羅來納大學(xué)和亞利桑那州立大學(xué)的科學(xué)家合作，認(rèn)為代替連續(xù)使用較大耐受劑量，更好的方法是采用間歇性給藥的適應(yīng)性治療。這種治療策略是基于個體患者生物標(biāo)志物水平變化的模式。根據(jù)患者特異性標(biāo)志物和腫瘤動態(tài)，治療可能會增加或減少，甚至?xí)簳r停止。
IMO的另一位研究員蕾妮·布雷迪（Renee Brady）博士說：“要充分利用間歇性前列腺癌治療的潛力，需要確定ADT耐藥機制，預(yù)測個體反應(yīng)并確定潛在的針對患者的，臨床上可行的觸發(fā)因素，以暫停和恢復(fù)間歇性雄激素阻斷治療（IADT）周期?！彼a充說，而數(shù)學(xué)建模的進步可以克服這個看似艱巨的挑戰(zhàn)。
先前的數(shù)學(xué)模型基于各種不同的阻力機制，并且包含眾多變量。但是，他們不能完全預(yù)測患者對IADT的反應(yīng)和結(jié)果。墨菲特團隊基于不同的理論建立了模型。他們假設(shè)前列腺癌干細胞導(dǎo)致患者之間的腫瘤差異和治療失敗。該模型可以模擬和預(yù)測IADT期間三個因素的動態(tài)：前列腺癌細胞、分化的癌細胞和生物標(biāo)志物PSA。研究人員驗證了他們的模型，表明干細胞與IADT耐藥性高度相關(guān)。具有抗藥性的患者更有可能擁有具有更高自我更新率的干細胞，從而導(dǎo)致每個治療周期中前列腺癌干細胞水平更高以及生物標(biāo)志物PSA水平改變。
圖1：在第三個治療期間產(chǎn)生抗藥性的患者。由于較高的自我更新率，PCaSC人群在耐藥患者中迅速增加，而在反應(yīng)患者中則緩慢增加。
研究人員將干細胞樣性質(zhì)（PCaSCs）定義為對低睪丸激素環(huán)境較不敏感但仍在一定程度上依賴雄激素受體途徑的細胞群體。由于PCaSC對ADT具有抗藥性，因此使用不能直接通過AR途徑起作用的替代療法可能是有益的。模型分析表明，在同時進行ADT和IADT的同時盡早施用多西他賽（DOC）可能會增加進展時間（TTP）（圖2a,c）。尤其是，模型仿真顯示，當(dāng)給予IADT誘導(dǎo)DOC時，大多數(shù)患者可能會受益于> 4.2個月（DOC六個周期的長度(圖2b）。同樣重要的是，模擬可以識別出早期并發(fā)DOC不能在TTP中獲益的選定患者（圖2d）。
圖2
研究人員將他們的模型與來自IADT治療研究的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，證明其可以用89％的準(zhǔn)確性預(yù)測患者耐藥性的發(fā)展。此外，他們還證明了通過使用該模型，可以預(yù)測哪些患者將從替代治療中受益。對于那些預(yù)計在下一個IADT周期中會產(chǎn)生耐藥性的患者，可行的模型還將預(yù)測可能產(chǎn)生更好臨床結(jié)果的替代治療。
模型驗證表明，只有63％的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確地捕獲到了測試隊列中。盡管這可能被認(rèn)為是該模型的局限性，但是本研究的主要目的不是以較高的準(zhǔn)確性擬合數(shù)據(jù)，而是開發(fā)一種可在臨床上應(yīng)用的預(yù)測模型。這些結(jié)果證明了使用數(shù)學(xué)模型指導(dǎo)適應(yīng)性療法臨床試驗并提供更多個性化治療選擇以改善患者預(yù)后的可行性。這種從早期治療周期中學(xué)習(xí)并預(yù)測后續(xù)反應(yīng)的能力為癌癥治療方案增加了必不可少的個性化和靈活性。
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-mathematical-patient-outcomes-therapy.html
【2】Brady-Nicholls, R., Nagy, J.D., Gerke, T.A. et al. Prostate-specific antigen dynamics predict individual responses to intermittent androgen deprivation. Nat Commun 11, 1750 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15424-4
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
