基因治療因治療遺傳疾病而生，但隨著技術(shù)發(fā)展，它正在超越治療遺傳疾病的范疇。阿爾茲海默癥、帕金森疾病、糖尿病、黃斑變性等重大非遺傳疾病將是基因治療發(fā)展的下半場。
以基因技術(shù)為基礎(chǔ)的治療手段被一些研究認(rèn)為更具針對性，且能減輕患者痛苦。據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma不久前的報(bào)告，預(yù)計(jì)在未來6年內(nèi)，將有多達(dá)60種基因療法獲得批準(zhǔn)。
美國《科學(xué)》雜志2018年指出，基因療法初被設(shè)計(jì)用以治療先天性遺傳疾病，但近年來的科學(xué)發(fā)展讓基因療法在后天獲得的疾病領(lǐng)域也有了用武之地。
基因治療沿革
如果說外科手術(shù)是宏觀層面的手術(shù)，基因治療則是分子水平的手術(shù)。基因治療原始的定義是：用好基因替換壞基因的疾病治療技術(shù)。這個(gè)今天看來很簡單的概念，在20世紀(jì)70年代卻屬于異想天開和石破天驚一類。其早的提出者也絕非等閑之輩，其中包括像大衛(wèi)·巴爾的摩這樣的諾貝爾獎(jiǎng)得主。
時(shí)至今日，經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)發(fā)展，基因治療衍生出了新的內(nèi)涵，比如與免疫技術(shù)結(jié)合，賦予T細(xì)胞抗腫瘤的新功能；跟基因編輯工具結(jié)合，精準(zhǔn)修復(fù)突變的基因，治療遺傳疾病。
作為前沿的醫(yī)學(xué)技術(shù)代表，基因治療的每一次突破和挫折都吸引著大眾的眼球?？傮w而言，2010年以前基因治療的主旋律是上下求索和螺旋發(fā)展，直至2010年以后才逐漸走上正軌，迎來屬于它的時(shí)代。
其中一個(gè)里程碑事件，是2012年荷蘭基因治療公司UniQure的基因治療藥物Glybera在歐盟獲批上市。Glybera用于治療一種極其罕見的脂蛋白酯酶缺乏癥，是世界上一個(gè)遺傳疾病的基因治療藥物。同時(shí)，其一次注射費(fèi)用125萬歐元，也刷新了整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的價(jià)格紀(jì)錄。
隨后，在2016年，傳統(tǒng)藥物巨擘葛蘭素史克（GSK）與意大利San Raffaele Telethon基因治療研究中心合作開發(fā)的基因治療藥物Strimvelis再次在歐盟獲批，它用于治療一種罕見的重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），也即知名的“氣泡男孩癥”。這是一種罕見的先天免疫缺乏癥，與一個(gè)名為IL2rg的基因發(fā)生突變有關(guān)，相關(guān)基因突變會影響骨髓造血功能，產(chǎn)生不正常的血細(xì)胞進(jìn)而造成免疫缺陷。
2017年底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)將Spark Therapeutics公司的Luxturna作為RPE65突變的視網(wǎng)膜疾病的基因治療藥物。Luxturna是美國FDA批準(zhǔn)的一個(gè)遺傳疾病的基因治療藥物。
Glybera、Strimvelis及Luxturna的上市證明，遺傳疾病不再是不可治愈的疾病。人類可以通過改變自身的基因治療疾病。
近年來，基因治療另一個(gè)頗受關(guān)注的領(lǐng)域是CAR-T細(xì)胞治療。CAR-T技術(shù)通過在T細(xì)胞導(dǎo)入人工的T細(xì)胞受體，重新編碼T細(xì)胞的功能，使其獲得識別腫瘤抗原和殺傷癌細(xì)胞的能力。2017年，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會以10:0的投票結(jié)果，一致推薦批準(zhǔn)諾華公司的CAR-T細(xì)胞療法，用于復(fù)發(fā)或難治性的B細(xì)胞淋巴瘤。目前，CAR-T已經(jīng)在多種血液癌的治療上取得突破。
基因編輯是一種利用基因編輯工具酶精準(zhǔn)修改基因組的技術(shù)。常見的基因編輯工具酶有ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9。傳統(tǒng)的基因治療技術(shù)手段比較粗獷，如Glybera、Strimvelis及Luxturna這三個(gè)已經(jīng)獲批的基因治療藥物，均使用病毒載體通過表達(dá)外源的治療性基因來治療遺傳疾病。有了基因編輯技術(shù)之后，則可以通過精準(zhǔn)修復(fù)病人自身發(fā)生突變的基因來進(jìn)行疾病的治療。
目前，基于基因編輯的基因治療走在前面的是ZFN技術(shù)。利用ZFN技術(shù)敲除T細(xì)胞上的HIV受體CCR5治療艾滋病已經(jīng)完成臨床研究，并取得了初步的療效。此外，ZFN也經(jīng)AAV載體導(dǎo)入人體肝臟，通過基因編輯治療粘多糖貯積癥（MPS）。這是世界上一個(gè)人體基因編輯的臨床研究。
然而，由于ZFN的專利被壟斷，且合成難度大，因此更為簡單易用的CRISPR技術(shù)得到了越來越多的關(guān)注和應(yīng)用，它能像在電腦上編輯文章那樣剪切或替換細(xì)胞中的基因片段，從而修正突變基因或使致病基因失活。2018年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Editas公司利用CRISPR進(jìn)行體內(nèi)編輯治療視網(wǎng)膜疾病LCA10的臨床研究。這是CRISPR首次用于人體基因編輯的臨床研究。
未來發(fā)展態(tài)勢
縱觀基因治療的歷史，其發(fā)展曾由于缺乏能夠?qū)⒛康幕蚋咝?dǎo)入到細(xì)胞的載體而停滯不前，直至出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，這一局面才得以扭轉(zhuǎn)。
基因治療的發(fā)展曾出現(xiàn)兩次重大危機(jī)，均與載體技術(shù)直接關(guān)聯(lián)。一次是由于使用了免疫原性強(qiáng)烈的腺病毒載體，在病人體內(nèi)引起了過度的免疫反應(yīng)并導(dǎo)致病人的死亡；另外一次由于逆轉(zhuǎn)錄病毒整合突變效應(yīng)激活了癌基因，導(dǎo)致接受基因治療的20名病人當(dāng)中5位出現(xiàn)了白血病病征。因此可以預(yù)言，基因治療未來的發(fā)展和突破也必然圍繞著載體技術(shù)。
AAV是臨床上常用的載體技術(shù)，其較大的兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：非整合以及組織靶向性。盡管研究人員普遍認(rèn)為AAV免疫原性較低，但事實(shí)上免疫反應(yīng)仍然是限制其廣泛應(yīng)用的巨大挑戰(zhàn)。60%左右的人群已經(jīng)存在針對AAV衣殼蛋白的中和抗體。中和抗體的存在一方面可以阻止AAV基因治療載體進(jìn)入細(xì)胞，另一方面也可能引起嚴(yán)重的免疫毒性。
經(jīng)過十多年的努力，AAV載體靶向肝臟治療血友病在臨床上取得初步成效。然而，由于AAV特異的免疫反應(yīng)的存在，即使將來利用AAV基因治療血友病的藥物上市，其受益者也只能是小部分沒有AAV特異免疫的患者。未來，AAV載體必須克服免疫反應(yīng)的問題，才能使更多的患者受益。
慢病毒載體與AAV一樣，是目前臨床上廣泛使用的病毒載體。與AAV不同的是，慢病毒載體是整合型病毒載體。這既是其優(yōu)點(diǎn)，也是其缺點(diǎn)。慢病毒載體的整合特點(diǎn)使其可以保持長期的療效，但也可能因?yàn)檎现涟┗蚋浇鼘?dǎo)致癌基因的激活，引起癌癥發(fā)生。
需要指出的是，慢病毒載體相對于其前輩逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，安全性已經(jīng)大幅提高。但在2010年的一次臨床試驗(yàn)中，一位地中海貧血患者在接受慢病毒載體基因治療后，發(fā)生了特異性的克隆擴(kuò)增，換言之，良性腫瘤。幸運(yùn)的是，這位患者至今并沒有生出惡性腫瘤。但這一事件給所有基因治療研究人員敲響了警鐘。因此，發(fā)展安全整合的慢病毒載體是未來基因治療發(fā)展的趨勢。
基因編輯工具的選擇越來越多，而其遞送工具的選擇目前卻非常有限。基因編輯的體內(nèi)遞送主要依賴于AAV載體。利用AAV載體遞送基因編輯酶，基因編輯酶將會在體內(nèi)長時(shí)間停留甚至長久性表達(dá)。而在實(shí)際需要上，基因編輯酶只需要表達(dá)數(shù)天時(shí)間就足夠完成基因編輯。
長時(shí)間的基因編輯酶表達(dá)只會造成不可預(yù)測的脫靶風(fēng)險(xiǎn)以及免疫反應(yīng)。因此，未來的基因編輯技術(shù)發(fā)展需要在遞送載體上取得突破，以mRNA或者重組蛋白的方式實(shí)現(xiàn)基因編輯酶的瞬時(shí)遞送，較大限度地保證基因編輯的安全性。
基因治療因治療遺傳疾病而生，但隨著技術(shù)發(fā)展，它正在超越治療遺傳疾病的范疇。阿爾茲海默癥、帕金森疾病、糖尿病、黃斑變性等重大非遺傳疾病將是基因治療發(fā)展的下半場。此外，基因治療還有可能被用于延長人類壽命和延緩衰老。
難點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)
目前國外基因治療的定價(jià)在40萬100萬美元之間，昂貴的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了絕大多數(shù)家庭的支付能力?；蛑委煾甙旱那捌陂_發(fā)成本、復(fù)雜的生產(chǎn)工藝、個(gè)性化的治療方案，以及對醫(yī)護(hù)人員專業(yè)化的要求等因素，使得其成本居高難下。如何降低成本與如何建立和完善基因治療的支付體系，是未來基因治療的重要議題。
在支付體系上，2018年英國國家醫(yī)療保健體系（NHS）與諾華公司達(dá)成協(xié)議，諾華公司的CAR-T細(xì)胞治療藥物Kymriah將以更低的價(jià)格提供給英國患者。英國國家醫(yī)療保健體系的這一努力，為世界各國制定符合本國實(shí)際情況的支付政策提供了重要參考。
基因治療作為新興的醫(yī)學(xué)技術(shù)，是在遺傳物質(zhì)層面進(jìn)行的治療，是“活的”藥物，其安全性評價(jià)較傳統(tǒng)藥物有很大不同。目前，基因治療的對象是無藥可用的遺傳病患者或者傳統(tǒng)方法無法治愈的癌癥患者，這些人迫切需要?jiǎng)?chuàng)新療法延長生命、提高生活質(zhì)量。如何保障技術(shù)發(fā)展，既可以讓病人盡快用上的醫(yī)療技術(shù)，同時(shí)確保技術(shù)不被濫用，是對監(jiān)管部門智慧和管理水平的考驗(yàn)。
2019年初，中國國家衛(wèi)健委相繼公布了《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》和《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》，顯現(xiàn)了國家層面對醫(yī)學(xué)新技術(shù)的重視。對基因治療而言，這兩個(gè)條例提高了基因治療臨床研究的門檻，有助于基因治療的規(guī)范化發(fā)展。
任何新技術(shù)都有一個(gè)從不成熟到成熟的過程。基因治療作為新興的醫(yī)學(xué)技術(shù)，其風(fēng)險(xiǎn)主要來自安全性上，具體體現(xiàn)在載體技術(shù)本身以及基因編輯工具的脫靶效應(yīng)，對病人的長期影響等有一定的不確定性。一旦出現(xiàn)問題，如何以科學(xué)的態(tài)度面對是解決問題和確保基因治療技術(shù)穩(wěn)定和持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。
（作者系上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院基因治療課題組組長、研究員）
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