全新廣譜抗癌藥Selpercatinib獲批，治療肺癌、甲狀腺癌
近日，全球首款針對攜帶RET基因突變癌癥患者的精準療法Selpercatinib在美獲批!
美國FDA批準禮來(Lilly)旗下Loxo Oncology公司開發(fā)的高選擇性RET激酶抑制劑Selpercatinib(商品名：Retevmo，即LOXO-292)上市，用于治療轉移性、RET融合陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者，需要系統(tǒng)治療(全身治療)的晚期或轉移性、RET融合陽性的甲狀腺癌成人和12歲以上兒童患者，以及需要系統(tǒng)治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)成人和12歲以上兒童患者。
說起Selpercatinib，大家可能比較陌生;但提到它的另一個名字“LOXO-292”，不少腫瘤患者可能就有印象了。此前，好醫(yī)友曾接到多位患者咨詢“廣譜抗癌藥LOXO-292”的情況。
今年1月底，該藥剛獲得FDA授予“優(yōu)先審批”資格。才過了不到4個月，該藥就以“火箭速度”獲批了，這還是在美國疫情洶涌的情況之下。
這款新藥的獲批，對于有RET基因融合的癌癥患者來說，無疑是一場“及時雨”。
圖片來源：Lilly官網(wǎng)
此次獲批是基于I/II LIBRETTO-001試驗數(shù)據(jù)，該試驗評估了Selpercatinib在RET融合突變的非小細胞肺癌和甲狀腺癌中的作用。入組的患者每天兩次口服160 mg Selpercatinib，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進展，主要研究目的是總體緩解率(ORR)和持續(xù)緩解時間。
在105例既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC成人患者中，客觀緩解率(ORR)達64%。在獲得緩解的患者中，81%的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。這一試驗還對39例初治RET融合陽性NSCLC患者進行了療效評價。這些患者的ORR達84%。對于58%獲得緩解的患者的緩解持續(xù)時間至少為6個月。
案例：Selpercatinib力挽狂瀾，創(chuàng)造生命奇跡!
凱西(化名)是一名晚期肺癌患者，也是Selpercatinib(LOXO-292)臨床試驗的參與者之一。
她在40歲時被確診出肺癌，基因檢測無EGFR/ALK/ROS1問題，于是只能化療。在經(jīng)歷了20個月的化療后，盡管腫瘤縮小了，但也產(chǎn)生了耐藥性，遂改用特羅凱。4個月后，凱西又因耐藥改用PD-1抑制劑納武利尤單抗治療了8個月，但效果依舊不理想，還發(fā)生了腦轉移。在進行全腦化療后，她接受了Foundation One基因檢測，發(fā)現(xiàn)了KIF5B-RET基因融合，于是開始服用阿來替尼(也有RET靶點活性)。然而，該藥似乎不起效，腦部腫瘤依然進展，凱西出現(xiàn)神志不清和步態(tài)不穩(wěn)，只能躺在床上。
幸運的是，她參加了Selpercatinib的臨床試驗，從每天20mg吃到100mg。治療起效很快，凱西意識逐漸清醒，步態(tài)不穩(wěn)也改善了。
用藥2個月后，影像顯示腫瘤快速消退(RECIST為-57%)和多發(fā)性腦轉移的實質性縮小或消退(RANO-BM為-89%)，用藥5個月后，只殘留微小的非特異性增強灶，大腦中已沒有可測量的靶病灶，也就是說，腦部腫瘤消失了!
精準療法瞄準“小眾基因”，不限癌種!
RET是一種較為罕見的致癌基因，位于人體10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶。
RET基因突變分為兩類：融合/重排和點突變。RET基因突變會導致RET信號過度活躍及細胞生長失控。在NSCLC患者中，發(fā)生RET融合的患者約占1-2%;在乳頭狀甲狀腺癌(PTC)患者中，這一比例為10-20%;RET點突變存在于大約60%的甲狀腺髓樣癌(MTC)患者中，而在晚期MTC患者中，這一比例高達90%。
此外，在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等多種癌癥里，也有小概率會出現(xiàn)RET基因突變。RET突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活來維持其增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”，因而這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。
不過，RET高選擇性靶向藥開發(fā)難度很大，以往像凱西這樣攜帶RET突變的患者主要靠化療或多靶點靶向藥，療效欠佳，且副作用較大。
Selpercatinib是首款高選擇性靶向RET突變或融合的精準治療藥物，通過抑制異常RET蛋白的活性發(fā)揮作用。
紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Alexander Drilon醫(yī)學博士說：“近年來，包括Cabometyx和Vandetanib在內的幾種同時抑制RET和其他癌基因的多靶點藥物已在臨床試驗中得到測試。與這些早期RET抑制劑不同的是，Selpercatinib只阻斷RET，減少了與多個藥物靶點相互作用產(chǎn)生副作用的可能性?！?/span>
圖片來源：Lilly官網(wǎng)
在I/II期臨床試驗中，Selpercatinib在甲狀腺癌治療上也發(fā)揮了顯著療效。
在12歲及以上攜帶RET點突變的甲狀腺髓樣癌(MTC)成人和兒童患者中，55例經(jīng)治患者的ORR為69%，76%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。在88例初治患者中，ORR為73%，61%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。
在治療RET融合陽性甲狀腺癌成人和兒童患者時，19例接受過放射性碘治療和至少一種其它療法治療的患者的ORR為79%，87%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。8例只接受過放射性碘治療的患者的ORR為100%，75%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少6個月。
對于癌癥患者來說，身在這個“奇跡”不斷上演的時代，真的是不幸中的萬幸。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，“不限癌種”的抗癌藥越來越多，讓之前幾乎山窮水盡的癌癥患者，再度迎來“柳暗花明”。
Selpercatinib不僅是非小細胞肺癌和甲狀腺癌治療領域的重要里程碑，也為其他攜帶RET融合和突變的癌癥患者帶來了新的治療選擇。
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