近日，國家納米科學中心聶廣軍課題組與北京大學第一醫(yī)院楊尹默課題組合作在非BRCA突變型胰腺癌治療上取得新進展。相關研究成果“Trap and kill strategy for non-BRCA mutant pancreatic cancer by co-delivery of olaparib and JQ1 with plectin-1 targeting peptide nanoparticles”發(fā)表于Nano Today。
胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，其五年生存率不足10%。聶廣軍課題組長期致力于胰腺癌的基礎與轉化研究，基于胰腺癌特殊的臨床病理特征和分子機制，提出了系統(tǒng)的胰腺癌治療策略。針對胰腺癌豐富的細胞外基質，構建了腫瘤微環(huán)境響應性多肽-脂質體雜合納米體系（ACS Nano 2017,11, 8668-8678）及聚乙二醇修飾的陽離子金納米體系（Nat Commun. 2018,9,3390），為基質豐富的腫瘤治療提供了新思路。針對胰腺癌極易產生化療耐藥的特點，設計了個性化脂質體納米體系，利于增強胰腺癌的化療敏感性及改善胰腺癌的化療耐藥性（Biomaterials 2018, 158,44-55）。針對胰腺癌細胞生長代謝過程對鐵離子較強的依賴性，采用靶向性脂質體納米體系，可精準遞送鐵螯合劑，從而抑制胰腺癌的生長（ACS Nano. 2019,13,2176-2189）。針對胰腺癌局部ATP濃度較高的特點，開發(fā)了具有腫瘤靶向及腫瘤微環(huán)境響應性的天然蛋白質納米機器（Nano Lett. 2018,18,921-928），實現了化療藥物的精準遞送與可控釋放。
隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，科學家對腫瘤基因水平分群的認識不斷加深，而納米生物技術與精準醫(yī)療的結合也將開拓腫瘤治療的新思路。胰腺癌患者中有部分人群攜帶BRCA突變基因，該人群對DNA單鏈損傷修復抑制劑Olaparib敏感。針對這一胰腺癌群體，聶廣軍課題組與楊尹默課題組合作研發(fā)了具有靶向功能的自組裝多肽納米體系，同時遞送化療藥吉西他濱與Olaparib，對BRCA突變型胰腺癌顯示出較強的抑制效果（ACS Nano 2018,12,10785-10796）。然而，BRCA突變的人群占胰腺癌總體的比例不到10%，為了使更多的非BRCA突變胰腺癌患者從Olaparib的治療中獲益。聶廣軍課題組與楊尹默課題組再度合作，基于胰腺癌高特異性表面分子標志物(plectin-1)，構建了高效靶向性自組裝多肽納米載體，靶向遞送DNA單鏈損傷修復抑制劑Olaparib和DNA雙鏈損傷修復抑制劑JQ1。Olaparib通過抑制DNA單鏈損傷的修復，增加了DNA雙鏈損傷的累積。而JQ1則抑制了通過同源重組修復途徑的DNA雙鏈損傷的修復，進而誘導非BRCA突變型胰腺癌細胞的凋亡，實現對其“誘捕”與“殺傷”的策略（Trap and kill strategy）（圖1），為在占胰腺癌總體超過90%的非BRCA突變患者帶來了新希望，具有潛在的應用前景。該研究與本課題組前期針對BRCA突變型胰腺癌的研究形成互補體系，為胰腺癌的精準靶向治療提供了研究基礎。
論文作者為北京大學第一醫(yī)院2017級博士研究生王亞洲和已畢業(yè)博士杜沖，通訊作者為國家納米中心研究員聶廣軍、趙穎和北京大學第一醫(yī)院教授楊尹默。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃（2018YFA0208900）和國家自然科學基金（31722021，21877023, 51673051，81871954）等的資助。
