眾所周知，吸煙有害健康。雖然肺癌和吸煙之間不能劃等號，但吸煙的確是肺癌的高危因素。
一旦得肺癌，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率高達(dá)40%，生存期通常不到6個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率如此之高，那肺部的癌細(xì)胞是怎么轉(zhuǎn)移到大腦的呢?跟吸煙又有啥關(guān)系?
近日，發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究表明：煙草中的尼古丁可以透過血腦屏障，通過改變M2小膠質(zhì)細(xì)胞的極性、抑制先天免疫功能來促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移，還能加速轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。
要命的肺癌腦轉(zhuǎn)移
在美國，每年約有17萬患者被診斷患有腦轉(zhuǎn)移。肺癌、乳腺癌、皮膚癌都是容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的常見腫瘤類型。其中，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的預(yù)后較差，1年生存率僅為4~20%。
目前，腦轉(zhuǎn)移的治療主要是手術(shù)和放療，雖然相比以前有了顯著的進(jìn)步，但是治療方案仍然有限。
而肺癌腦轉(zhuǎn)移更是一個(gè)復(fù)雜的過程，原發(fā)性腫瘤細(xì)胞首先入侵周圍的組織和血管，然后通過循環(huán)系統(tǒng)傳送，并定居到腦實(shí)質(zhì)中。因此，迫切需要了解腦轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制，才能幫助開發(fā)更有效的治療手段。
肺癌腦轉(zhuǎn)移元兇是誰?
此前，有研究表明吸煙與肺癌腦轉(zhuǎn)移的迅速發(fā)展相關(guān)。
煙草中的尼古丁經(jīng)由血液傳送，可穿過血腦屏障，平均只需7秒即可到達(dá)腦部，促使大腦產(chǎn)生令人愉悅和興奮的多巴胺。研究已表明，成癮行為與多巴胺有關(guān)。
雖然國際癌癥研究機(jī)構(gòu)并未將尼古丁劃入致癌物，但它可通過激活腫瘤細(xì)胞中煙堿型乙酰膽堿(nAch)受體來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
而α4β2是大腦中豐富的nAch受體類別，并且是尼古丁依賴性的主要介質(zhì)。這表明尼古丁可通過激活其受體來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，從而改變腦腫瘤微環(huán)境(TME)。
有多項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞、大腦中巨噬細(xì)胞之間的相互作用會顯著促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展。
在肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移性病變中，發(fā)現(xiàn)大量的活化小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤。重要的是，nAch受體已顯示在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，這增加了尼古丁通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)進(jìn)而影響其免疫功能的幾率。
小膠質(zhì)細(xì)胞會通過各種腫瘤微環(huán)境刺激極化為經(jīng)典(M1)或替代(M2)表型。M1細(xì)胞通過釋放細(xì)胞毒性因子以及吞噬作用來抑制腫瘤。相反，M2細(xì)胞通過激活免疫抑制因子而促進(jìn)腫瘤生長。
那轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞是如何逃脫小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫攻擊，然后定居在大腦中的呢?
尼古?。河绊懓┘?xì)胞轉(zhuǎn)移
研究人員首先對281名肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了檢查，這些患者均被診斷為IV期肺癌。其中，有79例確診為腦轉(zhuǎn)移。確診時(shí)，59名患者還在吸煙，222名曾有吸煙史或無吸煙史。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與從未吸煙者或曾有吸煙史者相比，仍在吸煙者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯更高。
研究人員通過對吸煙者中浸潤的小膠質(zhì)細(xì)胞鑒定發(fā)現(xiàn)，其為促腫瘤的M2小膠質(zhì)細(xì)胞。也就是說，尼古丁使小膠質(zhì)細(xì)胞的極性向M2表型傾斜，增加了IGF-1和CCL20的分泌，從而促進(jìn)了腫瘤的生長。
此外，研究人員還在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一種NF—KB小分子抑制劑小白菊內(nèi)酯(PTL)，可通過阻斷M2極化來抑制腦轉(zhuǎn)移，有可能為對抗腦轉(zhuǎn)移提供新的方法，特別是對于吸煙或仍然吸煙的患者。
與傳統(tǒng)的化療藥相比，PTL可以穿越血腦屏障，因此有望成為預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的一種方法。
“老大難”也有解決之法
雖然肺癌腦轉(zhuǎn)移在治療方面是個(gè)大難題，但在剛過去的ASCO 2020虛擬會議上，關(guān)于ALK靶向藥阿來替尼的關(guān)鍵III期ALEX研究的5年長期生存數(shù)據(jù)已公布，給廣大ALK陽性NSCLC患者甚至是腦轉(zhuǎn)移患者注入一劑“強(qiáng)心針”。
本次ALEX研究在全球31個(gè)國家的161個(gè)中心入組了303例ALK陽性NSCLC患者，分別接受阿來替尼600 mg(n=152)或克唑替尼250 mg(n=151)治療。阿來替尼中位持續(xù)隨訪時(shí)間為48.2個(gè)月，阿克唑替尼23.3個(gè)月。
結(jié)果顯示：
阿來替尼(Alecensa)組比克唑替尼組的5年生存率更高(62.5% vs 45.5%);
克唑替尼組OS為57.4個(gè)月，雖然阿來替尼組的中位OS仍然未成熟，說明將大大超過克唑替尼。
面對肺癌腦轉(zhuǎn)移這個(gè)“老大難”問題，阿來替尼也顯示了生存獲益。對于基線時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比克唑替尼組降低了42%。盡管患者接受治療的中位時(shí)間更長，但其安全性仍與之前的數(shù)據(jù)一致。
好醫(yī)友提醒廣大煙民，雖然吸煙與肺癌不劃等號，但開始吸煙的年齡越小，時(shí)間越長，煙癮越大，肺癌的發(fā)生率也就會越高，并且越容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。預(yù)防肺癌，從遠(yuǎn)離煙草做起!
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